[發明專利]阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成方法

有效

• 申請號: 200910084851.8
• 申請日: 2009-05-26
• 公開（公告）號: CN101575354B
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 郭亮亮;蔣維平;喬仁忠;封成軍;張金;李興剛;蔡巖;狄紹炎
• 申請（專利權）人: 北京化工大學;常州方圓制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/234
• 分類號: C07H15/234;C07H1/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 張燕慧

技術領域

本發明涉及一種有機合成方法，具體地說是涉及阿貝卡星及其中間體地 貝卡星的合成方法。

背景技術

氨基糖苷類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強，是臨床應用較多的一類，但該 類抗生素不同程度存在耳、腎毒性，且易于為鈍化酶鈍化失活，細菌對其產 生耐藥性，這就限制了其應用。

氨基糖苷類抗生素的結構中含有多個羥基和氨基，它們是許多鈍化酶的 作用靶點。因此，刪除其中與抗菌活性無關的羥基或保護個別的氨基就可以 避免這些鈍化酶的攻擊，從而增強對耐藥菌的抗菌活力。據此，日本的梅澤 等人對卡那霉素B進行了結構改造，刪除掉卡那霉素中3′和4′位的羥基，得 到地貝卡星(dibekacin，DKB)，其化學名稱：3′，4′-二脫氧卡那霉素B，其結 構式如下所示。地貝卡星保持了卡那霉素B的抗菌活性，在抵制鈍化酶ApH(3′) 和AAD(4′)的攻擊方面明顯強于卡那霉素B，已在日本、韓國等國和我國的臺 灣得到廣泛應用。梅澤等人接著在地貝卡星的C-1氨基上引入α羥基γ氨基 丁酸側鏈，得到阿貝卡星(arbekacin，ABK)，其化學名稱：1-N-(L-4-氨基-2- 羥基丁酰)-3′，4′-二脫氧卡那霉素B，其結構式如下所示。阿貝卡星的耐酶性 更好，而且對耳、腎毒性較低，對許多耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA) 有效，于1990年在日本上市。但是，目前地貝卡星和阿貝卡星的合成方法普 遍存在步驟較繁瑣，產率不高的缺點，且合成過程中原料成本很高，限制了 阿貝卡星的廣泛應用。

其中，R代表H時，該化合物為3′，4′-二脫氧卡那霉素B(地貝卡星)； R代表時，該化合物為1-N-(L-4-氨基-2-羥基丁酰)-3′，4′-1 二脫氧卡那霉素B(阿貝卡星)。

英國專利GB1537905(公開日：1979年1月10日)公開了一種阿貝卡星的 中間體地貝卡星的合成方法。

其合成路線為：

X和Y代表酰基

X、Y和W代表酰基

R代表H原子、烷基或者芳香基團

Z代表亞烷基團、芳香族的烷基基團、環己基或者吡喃基團

該方法存在的問題如下：

1)用該方法合成地貝卡星反應步驟太長，無論從經濟效益方面，還是從規模 化生產方面都存在很大的弊端。

2)在反應F中很容易產生雜質，雖然經過化學轉化也可以得到終產品，但是 又會增加許多步驟，不但會增加反應成本，而且也會使操作更復雜。

3)阻礙此種合成路線放大生產的最大的瓶頸在于最后脫除氨基和羥基保護的 步驟(見反應H)產率太低，只有26％，雖然前幾步產率都可達到90％，但 總收率只有15％。

美國專利US4156078(公開日：1979年5月22日)和US4169939(公開 日：1979年10月2日)公開了地貝卡星的另外一種合成方法。

其合成路線為：

其中R代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂、COOCH₂Ph和甲苯磺酰基 R₁代表SO₂CH₂Ph、CH₃SO₂

該方法克服了英國專利GB1537905中步驟過長的缺點，地貝卡星的總收 率有所提高，但是仍然存在以下問題：

1)在反應C′中碘化鈉和鋅粉的用量太大，鋅粉的加入量是產物2的5～10倍， 碘化鈉的加入量是產物2的10倍，容易造成嚴重的碘污染和鋅污染；使用三 氯甲烷萃取時，由于加入鋅粉太多，三氯甲烷很容易乳化，會使后處理變得 很困難。

2)反應F′中，使用水做溶劑，氫化反應不容易進行，需要進行加壓，反應才 能進行。

美國專利US4297485(公開日：1981年10月27日)公開了一種阿貝卡 星的合成方法。

其合成路線為：

該方法存在以下幾個問題：