[發(fā)明專利]一種降血脂藥物膽堿鹽及其制備方法、醫(yī)藥用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910082173.1
• 申請(qǐng)日: 2009-04-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101863780A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姚勇敢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京利樂(lè)生制藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C215/40
• 分類號(hào): C07C215/40;C07C69/708;C07C59/72;C07C59/68;C07D241/24;C07D215/14;C07C57/03;A61K31/14;A61K31/216;A61K31/192;A61K31/4965;A61K31/47;A61K31/
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種降血脂藥物膽堿鹽及其制備方法、醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

膽堿是一種強(qiáng)有機(jī)堿，為β-羥乙基三甲基氨氫氧化物。膽堿是卵磷脂的重要組成部分，具有眾多生理功能：對(duì)大腦記憶區(qū)膽堿能神經(jīng)元及神經(jīng)突觸形成有關(guān)鍵作用，故可促進(jìn)腦發(fā)育，并提高記憶能力；磷脂酸膽堿和神經(jīng)鞘磷脂可放大外部信號(hào)并介導(dǎo)信息傳遞；膽堿是構(gòu)成生物膜重要成分，從而保證膜的功能；膽堿還可促進(jìn)脂肪代謝而防止脂肪異常積聚；膽堿可調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖，還可以促進(jìn)體內(nèi)甲基代謝；膽堿和磷脂具有良好的乳化特性，能阻止膽固醇在血管內(nèi)壁的沉積并清除部分沉積物，同時(shí)改善脂肪的吸收與利用，因此具有預(yù)防心血管疾病的作用；膽堿似乎可以乳化膽固醇，避免膽固醇積蓄在動(dòng)脈壁或膽囊中。

同時(shí)，由于膽堿是一種水溶性很好的強(qiáng)有機(jī)堿，與酸性化合物可以中和成鹽，并會(huì)在很大程度上改善該化合物的水溶性。

高脂血癥的主要危害是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而導(dǎo)致眾多的相關(guān)疾病，其中最常見(jiàn)的一種致命性疾病就是冠心病。嚴(yán)重乳糜微粒血癥可導(dǎo)致急性胰腺炎，是另一致命性疾病。高脂蛋白血癥對(duì)身體的損害是隱匿、逐漸、進(jìn)行性和全身性的。它的直接損害是加速全身動(dòng)脈粥樣硬化，因?yàn)槿淼闹匾鞴俣家揽縿?dòng)脈供血、供氧，一旦動(dòng)脈被粥樣斑塊堵塞，就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。動(dòng)脈硬化引起的腎功能衰竭等，都與高脂血癥密切相關(guān)。大量研究資料表明，高脂血癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。

目前市場(chǎng)上臨床主流藥物主要有HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀等，煙酸及其衍生物有煙酸、阿昔莫司、煙酸肌醇酯，貝特類藥物包括非諾貝特、氯貝丁酯、環(huán)丙貝特等。這些藥物本身都存在一定的缺陷，如非諾貝特，由于幾乎不溶于水，只有制成特殊的藥物制劑，以保證良好的生物利用度，但由于非諾貝特在水中的不溶性，制劑釋放過(guò)程中存在再結(jié)晶的趨勢(shì)，影響了生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一些降血脂藥物的膽堿鹽。

這些降血脂藥物包括但不限于下列藥物：氯貝丁酯、利貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、吉非貝齊、阿昔莫司、煙酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不飽和脂肪酸。

本發(fā)明提供的這些降血脂藥物的膽堿鹽與原藥相比，水溶性得到不同程度的改善。同時(shí)由于膽堿可促進(jìn)脂肪代謝而防止脂肪異常積聚，能阻止膽固醇在血管內(nèi)壁的沉積并清除部分沉積物，同時(shí)改善脂肪的吸收與利用，因此這些降血脂藥物的膽堿鹽與原藥相比，藥效作用得到增強(qiáng)。

本發(fā)明還提供這些化合物的制備方法，可以用膽堿將降血脂藥物直接水解或中和得到膽堿鹽，或者先用其它堿水解成酸，再用膽堿中和，然后通過(guò)常規(guī)的結(jié)晶手段使產(chǎn)品結(jié)晶析出。

具體實(shí)施方式

通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的發(fā)明并不限于下面的實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所作出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1非諾貝特膽堿鹽(I1)的制備

取非諾貝特3.6g，加入75ml丙酮使溶解，加入0.6g氫氧化鈉-25ml水溶液，40℃加熱水解，TLC監(jiān)控反應(yīng)，直至反應(yīng)完全。濃縮除去丙酮，往殘余物中加入25ml水，過(guò)濾，濾液用稀鹽酸調(diào)PH為4，過(guò)濾，水洗，45℃真空干燥，得微黃色固體2.9g，即非諾貝特酸。

將上述所得的非諾貝特酸懸浮于30ml甲醇中，加入4.4g25％膽堿的甲醇溶液，很快溶解成淡黃色透明溶液，加入60ml乙醚，攪拌至有大量固體析出，過(guò)濾，乙醚洗，45℃真空干燥，得白色針狀晶體3.2g。¹H-NMR(水)：1.53(S，6H，N-CH3)，3.12(S，9H，C-CH3)，3.42-3.44(m，2H，CH2)，3.96～3.99(m，2H，CH2)，6.87～6.89(m，2H，Ar-H)，7.49～7.51(m，2H，Ar-H)，7.64～7.71(m，4H，Ar-H)。ESI-MS：445.1(M+Na⁺)。元素分析：C(62.63％)，H(6.69％)，N(3.32％)；計(jì)算值：C(62.38％)，H(6.76％)，N(3.48％)。

實(shí)施例2環(huán)丙貝特膽堿鹽(I2)的制備