[發明專利]一種色原酮苷類化合物及其提純方法及應用

無效

• 申請號: 200910081580.0
• 申請日: 2009-04-13
• 公開（公告）號: CN101857590A
• 公開（公告）日: 2010-10-13
• 發明（設計）人: 方唯碩;楊慶云;呂亮;趙穎;姚春所;杜冠華;王月華
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D407/04
• 分類號: C07D407/04;A61K31/352;A61P25/00;A61P25/28;A61P39/06
• 代理公司: 北京三高永信知識產權代理有限責任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術領域：

本發明涉及一種色原酮苷類化合物，具體講涉及一種從蘆薈屬植物中提取的具有β-分泌酶抑制活性的色原酮苷類化合物。

背景技術：

老年癡呆癥，又名阿爾茲海默氏癥(Alzheimer‘s?disease，AD)的發病在人口老齡化的中國成為越來越嚴重的問題，臨床表現為認知障礙、記憶逐漸減退、最終喪失思考能力、運動障礙以及生活不能自理。多年來臨床應用的主要藥物是膽堿酯酶抑制劑，這類藥物通過作用于膽堿能神經系統，起緩解癥狀的作用，但不能阻止疾病的發生和發展。現代病理機制研究認為β-淀粉樣蛋白(Aβ)的非正常堆積是老年癡呆癥最重要的成因。β-分泌酶是與老年癡呆癥的發病和進行密切相關的一個新靶點。它是將淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)裂解成Aβ的過程中的關鍵限速酶；在動物體內證明，β-分泌酶的抑制劑可以大大降低Aβ的水平，并改善與AD類似的發病癥狀。現已報道的β-分泌酶抑制劑中大多數是多肽和擬肽類化合物，僅有少數是合成的小分子雜環化合物。從天然產物中已發現數種β-分泌酶抑制劑，例如兒茶酚類化合物、hispidin和鞣質類化合物tellimagrandinⅡ等，對β-分泌酶抑制作用的IC₅₀在10^-5～10^-6M。

蘆薈(Aloe?vera?var.?chinensis)是百合科蘆薈屬多年生常綠肉質草本植物，原產于非洲，大部分生長在熱帶和亞熱帶地區，我國廣東、云南、福建及北方一些地區也有栽培。

蘆薈是一種具有多種生物活性的食用和藥用植物，作為民間傳統草藥已有千年的歷史，應用范圍涉及內、外、婦、兒、皮膚、五官等各科。在我國的《神農本草經》、《本草綱目》，歐洲的《希臘本草》，朝鮮的《東醫寶鑒》等古典藥物書中均有記載。我國1995年版藥典收載了庫拉索蘆薈和好望角蘆薈作為常用中藥，用于便秘、小兒疳積、驚風、濕蘚等癥。

雖然對蘆薈的化學成分已有研究，但還沒有關于發現具有新結構的β-分泌酶抑制劑的報道。

在中國專利申請200610092036.2中，公開了蘆薈色苷D及主要含有蘆薈色苷的蘆薈提取物的神經細胞保護作用、β-分泌酶抑制活性及其潛在的抗老年癡呆作用。而關于蘆薈中色原酮苷類化合物的藥理活性及其潛在的醫藥用途卻未見報道。

發明內容：

本發明的要解決的技術問題在于提供一種色原酮苷類化合物。

本發明的要解決的又一技術問題在于提供這種化合物的制備方法。

本發明的要解決的又一技術問題在于提供一種組合物，包括至少一個所述的化合物及藥用載體和/或賦形劑。

本發明的要解決的再一技術問題在于提供這種化合物的用途。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

本發明的色原酮苷類化合物如通式(Ⅰ)所示：

其中，R₁選自羥基或C_1-6直鏈或支鏈烷氧基；

R₂選自氫、苯基上取代或未取代的苯丙烯酰基；苯基上的取代基選自羥基、C_1-4烷氧基；

R₃選自取代或未取代的C_1-6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C_1-6直鏈或支鏈烯基；取代基選自羥基、酮基。

優選的R₁選自羥基、甲氧基；

優選的R₂選自氫、苯基上具有羥基或甲氧基取代的苯丙烯酰基；

換而言之，即羥基和各種苯丙烯酸成酯，優選的苯丙烯酸選自香豆酸，咖啡酸，阿魏酸，桂皮酸。

優選的R₃選自丙烯基，(S)-異丙醇基，(R)-異丙醇基，丙二醇基，丙酮基。

根據本發明，優選的通式(Ⅰ)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物：

其中，R₁選自羥基或C_1-6直鏈或支鏈烷氧基；

R₃選自取代或未取代的C_1-6直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C_1-6直鏈或支鏈烯基；取代基選自羥基、酮基。

根據本發明，優選的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAa)所示的化合物：

其中，R₁選自羥基或C_1-6直鏈或支鏈烷氧基。

根據本發明，優選的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IAb)所示的化合物：