[發明專利]手性巴氯芬的制備方法

有效

• 申請號: 200910080236.X
• 申請日: 2009-03-17
• 公開（公告）號: CN101514167A
• 公開（公告）日: 2009-08-26
• 發明（設計）人: 李靖;冀蕾
• 申請（專利權）人: 孟坤
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/32;C07C227/04;B01J31/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機化學領域，尤其是涉及一種手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II)) 的制備方法。

背景技術

γ-氨基丁酸(GABA)，是哺乳動物中樞神經系統中的重要的抑制性神經遞質，具有重 要的生理功能，如降低血壓、促使精神安定、促進腦部血流、增進腦活力、營養神經細 胞、增加生長激素分泌、健肝利腎、改善更年期綜合癥等。巴氯芬(3-(4-氯苯基)-4-氨基 丁酸)為已知的高選擇性高活性GABA_B受體激動劑。文獻報道(Eur.J.Pharmacol.，1978，52， 133)，(R)-巴氯芬活性強于(S)-巴氯芬，(結構式見I、II)但目前僅有其消旋體上市。

(S)-巴氯芬(I)???????????(R)-巴氯芬(II)

已有許多文獻(如Org.Lett.，2000，26，4257；Tetrahedron?Asymmetry，2003，14，581； Tetrahedron?Asymmetry，2005，16，2475；Tetrahedron，2005，61，6064；Tetrahedron?Asymmetry， 2000，11，975；Chirality，2002，14，169；Tetrahedron?Lett.，1998，39，79等)報道了手性巴氯芬的 合成，但多集中于酶催化、手性拆分、金屬催化等方面。這些方法存在許多不足之處，如制 備中使用昂貴試劑、反應路線長、收率低、操作繁雜等。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種簡便的、高選擇性的手性巴氯芬((S)-巴 氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))的制備方法。

手性巴氯芬的制備方法，包括如下步驟：

(1)制備中間體(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯，所述單酯為甲酯，乙酯，丙酯或異丙酯。

(2)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯經過克爾提斯(Curtius)重排反應制得(S)-巴氯芬(I)；

(3)(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯經過氨解、霍夫曼(Hofmann)重排反應制得(R)-巴氯芬 (II)。

所述步驟(1)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化劑作用下不對稱開環酯化制得中間體 (S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯；所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所用手性催化劑為二氫奎尼丁類衍生物，如：1，4-蒽醌雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂AQN，CAS 號：176298-44-5]、2，5-二苯基-4，6-嘧啶雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂PYR，CAS號：149725-81-5] 或1，4-酞嗪雙二氫奎尼丁醚[(DHQD)₂PHAL，CAS號：140853-10-7]等，其中，優選 (DHQD)₂AQN。

所述手性催化劑可回收并重復利用。

所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐與手性催化劑的摩爾比為1∶0.05～1，其中優選1∶0.3。

所述不對稱開環酯化的反應溫度為-20～-60℃。

所述不對稱開環酯化的反應溶劑為乙醚、苯、甲苯等，其中，優選乙醚。

所述步驟(2)中的Curtius重排，是(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯與疊氮磷酸二苯酯 (DPPA)、三乙胺(Et₃N)及甲醇反應，摩爾比為1∶1.1～1.8∶1.1～1.8∶3.5～6.6，反應溶劑 為苯或甲苯。所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所述步驟(3)中的氨解反應，氨解試劑為氨水，反應溫度為10～30℃，反應時間為4～6d。

所述步驟(3)中的Hofmann重排反應，所用試劑為雙三氟乙酰氧基碘代苯(PIFA)，與 (S)-3-(4-氯苯基)戊二酸單酯的氨解產物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩爾比為1.1～1.8∶1；反 應溫度為10～30℃，反應時間為24～30h。所述單酯包擴甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯。

所述步驟(3)中的Hofmann重排反應所用溶劑為乙腈和水，體積比為1∶1；所用水為 蒸餾水。