[發明專利]一種用聚天門冬氨酸衍生物制備可注射原位凝膠的方法

有效

• 申請號: 200910080103.2
• 申請日: 2009-03-20
• 公開（公告）號: CN101507833A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發明（設計）人: 譚天偉;孫紹華;曹輝;蘇海佳;王芳
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61L27/18
• 分類號: A61L27/18;A61L27/52;A61K47/34;C08G69/48;C08J3/075
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉 萍

技術領域

本發明涉及一種用聚天門冬氨酸衍生物制備可注射原位凝膠的方法。

背景技術

水凝膠是具有三維網絡結構的聚合物，它含水量高、柔軟、具有橡膠般 的粘彈性，近年來在生物和醫學領域受到廣泛的關注。其中，關于可注射原 位凝膠化材料在醫學上的應用研究越來越多，這種凝膠可作為栓塞材料、藥 物控釋載體、組織工程支架材料等，原位凝膠化體系在注射前保持溶液狀態， 可直接注射于目標位置，發生原位交聯。形成的凝膠與目標位置形狀完全吻 合。由于可采用注射方式植入，最大程度的減小了操作過程的的傷害性。

白明膠、膠原質、殼聚糖等都可用來制備可注射原位凝膠化材料。這些 天然高分子雖然具有良好的生物相容性，但其形成的凝膠多為依靠離子鍵、 靜電作用力或疏水作用力等形成的物理凝膠，在人體環境中不穩定，大大限 制了其應用。聚天門冬氨酸(PASP)作為一種合成高分子，是一種氨基酸的 聚合物，具有良好的生物相容性和生物降解性，廣泛應用于醫用材料的制備。 并且可以對它進行進一步改性，得到更加穩定、且降解過程可控的原位化學 交聯凝膠。Gaetano?Giammona等人制備了PASP的衍生物聚2-羥乙基-天冬酰 胺(PHEA)，PHEA具有良好的生物相容性、生物降解性和水溶性，常作為 生物醫學和藥物支架材料載體材料，再對PHEA進行改性，制備光交聯的PASP 衍生物水凝膠，具有良好的藥物控釋和生物相容性。但由于采用光交聯方式， 不適用于可注射原位凝膠化體系。鑒于此，我們設想利用PASP制備一種可注 射的原位凝膠化材料，以期可以應用做栓塞材料、藥物控釋載體、組織工程 支架材料等。

發明內容

本發明的目的是提供一種用聚天門冬氨酸衍生物制備可注射原位凝膠的 方法。

本發明的一種用聚天門冬氨酸衍生物制備可注射原位凝膠的方法，包括 以下步驟：

第一步，參照Gaetano?Giammona報道方法，制備PHEA，具體步驟如下： 將聚琥珀酰亞胺(PSI)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，質量百分比濃度為 9％，PSI的重復單元的分子量為97g/mol。然后加入乙醇胺反應48h，乙醇胺 (MEA)與PSI單環摩爾比為1，反應溫度40℃。反應結束后，用丙酮沉淀、 離心，得粗品，再溶解于蒸餾水中，超濾后，真空干燥得PHEA。

第二步，將PHEA溶解于DMF中，質量百分比濃度為3.8-7.4％，通N₂15-20min，PHEA的重復單元的分子量為158g/mol，然后加入三乙胺作為縛酸 劑，三乙胺與PHEA重復單元摩爾比為1-3，冰浴中滴加酰氯的DMF溶液， 酰氯基團與PHEA重復單元的摩爾比為1-3，滴加完畢，在室溫下攪拌反應 4-24h；反應結束后抽濾，除去不溶的三乙胺鹽酸鹽，濾液用正丁醇沉淀，再 用丙酮洗滌，離心得到固體物質，該固體物質溶于去離子水后超濾，超濾后 冷凍干燥即得可聚合的聚天門冬氨酸酰氯衍生物；

第三步，將聚天門冬氨酸酰氯衍生物溶解于含有交聯劑的溶液中，聚天 門冬氨酸酰氯衍生物的質量百分比濃度為5％-30％；然后加入氧化還原引發體 系過硫酸銨(APS)和四甲基乙二胺(TEMED)，APS和TEMED的摩爾比 為1∶1；配置成預凝膠溶液；此預凝膠溶液中，APS和TEMED濃度均分別 為5mM-30mM，20℃-45℃下進行凝膠化。

該制備方法中，所述酰氯為丙烯酰氯(AC)、甲基丙烯酰氯(MAc)或 肉桂酰氯(CC)。所述的交聯劑為甲叉雙丙烯酰胺(BIS)、聚乙二醇-400- 雙丙烯酸酯(PEGDA)或聚乙二醇-400-二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，且預 凝膠溶液中，交聯劑的質量百分比濃度為0.15％-3.10％。