[發(fā)明專利]锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物和制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910079370.8
• 申請日: 2009-03-09
• 公開（公告）號: CN101486764A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張現(xiàn)忠;楊文江;牟甜甜;王偉平;龐燕;王學(xué)斌;唐志剛;陸潔;張俊波
• 申請（專利權(quán)）人: 北京師范大學(xué);北京師宏藥物研制中心
• 主分類號: C07K14/765
• 分類號: C07K14/765;C07K1/13;A61K51/08;A61K103/10
• 代理公司: 北京華夏博通專利事務(wù)所
• 代理人: 劉 俊

所屬技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到^99mTc標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及到一種锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物和制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

在本技術(shù)領(lǐng)域中，去唾液酸糖蛋白受體，簡稱為ASGP受體(Asialoglycoprotein?receptor，ASGP-R)，存在于哺乳動物肝細(xì)胞膜上，是介導(dǎo)肝臟清除血液中去唾液酸糖蛋白(Asialoglycoprotein，ASGP)的專一位點(diǎn)。除了白蛋白之外幾乎所有血漿蛋白都為糖蛋白，在被肝臟合成并釋放到血液時(shí)，其糖鏈末端為唾液酸。唾液酸與其它糖基形成較弱的連接，在血液中并不穩(wěn)定，很易被清除。唾液酸部分被清除，標(biāo)志著這個(gè)糖蛋白壽命的結(jié)束。大部分血漿蛋白中半乳糖結(jié)構(gòu)都位于末端的第二位上，因此當(dāng)末端的糖被酶解后，以半乳糖結(jié)尾的糖蛋白就可以作為ASGP受體的作用底物。去唾液酸糖蛋白一旦在細(xì)胞表面與ASGP受體結(jié)合，所形成的配體-受體復(fù)合物迅速內(nèi)化，5分鐘左右進(jìn)入前溶酶體囊泡后由于pH的作用而解離，受體再循環(huán)到質(zhì)膜，大部分配體經(jīng)溶酶體酶的作用而被分解代謝，小部分配體則繞過溶酶體的降解而排入膽汁，或穿過細(xì)胞膜返回細(xì)胞表面仍與受體相結(jié)合。這個(gè)過程可以維持血漿糖蛋白的動態(tài)平衡。ASGP受體可以在一定程度上反映出有效肝細(xì)胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝損傷性疾病發(fā)生時(shí)，其數(shù)量和活性均受到損害。肝炎疾病是一種常見病、多發(fā)病，今年來特別是肝硬化繼發(fā)肝癌患者逐步增多，嚴(yán)重影響人類的身體健康與生活質(zhì)量，其重要性已經(jīng)突現(xiàn)。日本已經(jīng)利用ASGPR顯像劑為核醫(yī)學(xué)肝臟SPECT顯像建立了三維肝臟模型，該顯像技術(shù)可以真實(shí)、數(shù)字化地反映肝臟功能，這樣既可以對肝硬化患者術(shù)前肝功能進(jìn)行正確的評估，幫助預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、制定治療方案，降低肝臟手術(shù)的圍手術(shù)期死亡率。1984年Vera等通過化學(xué)合成方法將半乳糖結(jié)構(gòu)與人血清白蛋白偶聯(lián)得到新乳糖白蛋白(galactosyl-neoglycoalbumin，NGA)，并經(jīng)^99mTc標(biāo)記后進(jìn)行肝顯像研究。1986年Kubota等研制了一種^99mTc標(biāo)記GSA(^99mTc-diethylenetriamine?pentaacetic?acid-galactosyl-human?serumalbumin)，通過增加雙功能連接劑DTPA(二乙烯三胺五乙酸)結(jié)構(gòu)，簡化了標(biāo)記條件，減少了非特異性結(jié)合。但^99mTc-GSA仍存在^99mTc結(jié)合能力較低、在腎攝取略高等缺點(diǎn)。HYNIC(6-肼基吡啶-3-甲酸)是一種常用的雙功能連接劑，其特點(diǎn)是與^99mTc配位時(shí)為單齒配體，需要一個(gè)三齒配體(如tricine)作為共配體和一個(gè)單齒附屬配體組成八面體，因此可通過改變共配體，對生物分子的藥代動力學(xué)進(jìn)行調(diào)節(jié)。常用于高比活度的蛋白質(zhì)和多肽的標(biāo)記中，具有較好的體內(nèi)穩(wěn)定性。日本學(xué)者報(bào)道采用tricine作為供配體，得到的配合物^99mTc-tricine/HYNIC-NGA有很好的體內(nèi)穩(wěn)定性和較低的非靶器官攝取，雖然可做為潛在的肝受體顯像劑，但同時(shí)也存在肝臟中清楚較慢的缺點(diǎn)。基于以上問題，如何通過采用HEDTA作為共配體，得到^99mTc-HEDTA/HYNIC-NGA而作為一種新型锝-99m標(biāo)記配合物的肝臟受體顯像劑，是當(dāng)前本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的課題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種化學(xué)穩(wěn)定性及生物性能好、初始攝取值及靶與非靶比值高、制備簡單及使用成本低，應(yīng)用在肝臟受體顯像領(lǐng)域的锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物，同時(shí)還提供其制備方法及應(yīng)用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物，其分子結(jié)構(gòu)通式為：

式中：N-羥乙基乙二胺-N，N′，N′-三乙酸(HEDTA)為共配體，HYNIC-NGA為在人血白蛋白分子鏈上通過賴氨酸殘基同時(shí)連接上n個(gè)半乳糖基和m個(gè)6-肼基吡啶-3-甲酰胺基，其中n為20-45，m與n之和小于等于56。

锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物的制備方法如下：

以6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配體(HYNIC-NGA)在共配體、還原劑的存在下反應(yīng)制備得到放射性锝-99m標(biāo)記的6-肼基吡啶-3-甲酰胺基新乳糖白蛋白配合物，其制備步驟為：