[發明專利]一種以菲諾貝特酸及其鹽為主要成份的腸溶固體制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910077801.7
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101780049A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 李寶齊
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/216;A61K9/14;A61K9/54;A61K9/20;A61P3/06
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技術領域

一種以菲諾貝特及其鹽為主要成分的腸溶固體制劑及其制備方法。本發明涉及一種降低甘油三酯，低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量的以菲諾貝特及其藥學上可接受的鹽或水合物為活性成份的腸溶固體制劑及其制備方法。

背景技術

非諾貝特(Fenofibrate)為第二代苯氧芳酸類藥物，與吉非貝齊、苯扎貝特同屬于貝特類調脂藥物，于1998年在美國開始上市。非諾貝特可顯著降低甘油三酯(TG)、適度降低總膽固醇(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)并能升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，發揮良好的調脂作用，因而在臨床上得到了廣泛應用。

非諾貝特通過激活過氧化物酶增殖體激活物受體α(PPARα)及PPARγ來調節血脂代謝。他汀類藥物可有效地降低LDL-C水平，而貝特類藥物對于改善致動脈粥樣硬化的其他血脂異常如高TG、小LDL及低HDL具有潛在的益處。

采用本發明將菲諾貝特及其鹽制備成腸溶微丸，然后再裝膠囊的腸溶固體制劑，可以以膠囊為單位整粒服用，也可以將膠囊打開，直接服用里面的微丸或顆粒，同樣可以達到腸溶的目的。這樣可以提高藥物生物利用度，更充分地發揮藥物療效，減少不良反應，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運輸等目的。

發明內容

由于菲諾貝特水溶性極差，而其主要吸收部位又在胃腸道，為了避免其制劑在胃內崩解而聚集在一起難以排空到腸內而造成吸收差，即生物利用度差。本發明將其制備成腸溶制劑，使其直接達到小腸部位，由小腸巨大的吸收表面積將其吸收，從而提高其生物利用度。同時還可以有效避免服用時失去腸溶性的缺點。

本發明所述一種以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶固體制劑，其特征在于，含有活性成份菲諾貝特及其鹽或其水合物和與其他藥學上可接受的輔料。

其中主要活性成分為菲諾貝特及其鹽和其水合物，其鹽可以是膽堿鹽、鈣鹽、tromethamine鹽、二乙醇胺鹽、乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、哌嗪鹽、甲葡胺鹽、鈉鹽，優選為菲諾貝特膽堿鹽，單位劑量中菲諾貝特含量為20～200mg，優選為20～150mg。

其基本組成單位為顆粒或微丸，最終成品為顆粒、干混懸劑、膠囊、片劑。

該腸溶顆粒或微丸由含藥丸芯，隔離層，腸溶包衣三部分組成。其直徑為0.2～2mm。

所述的含藥丸芯進一步包括：菲諾貝特及其鹽或其水合物，賦形劑，粘合劑，崩解劑和少量水份；隔離層包括但不限于水溶性纖維素類衍生物，增塑劑，遮光劑，pH調節劑和少量水份；腸溶衣包括但不限于腸溶包衣材料，抗粘劑，增塑劑，著色劑，pH調節劑和少量水份。

所述丸芯賦形劑包括但不限于蔗糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素，羥丙纖維素，無水非膠態二氧化硅中的一種或幾種。粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa·S以下羥丙纖維素中的一種或幾種。崩解劑包括但不限于預膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木制纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

所述增塑劑為隔離層和腸溶包衣的增塑劑，包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種。遮光劑為二氧化鈦；抗粘劑包括但不限于滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬質酰富馬酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、膠態二氧化硅中的一種或幾種。腸溶包衣材料包括但不限于醋酸纖維素酞酸酯，蟲膠，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、乙酯或丙酯的共聚物；著色劑包括但不限于檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、亮藍、誘惑紅、靛藍、果綠、亮黑、葡萄紫、巧克力棕色；氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑和氧化鐵棕中的一種或幾種。

所述腸溶顆粒的含藥丸芯中菲諾貝特及其鹽或其鹽或其水合物占微丸總重的20～45％；崩解劑占微丸總重的15～80％，優選為25～45％；粘合劑用量為占整個微丸總重的0.5～2％；水份約占整個微丸總重的1～10％，隔離層包衣優選為5～15％的HPMC溶液，其包衣增重為未包衣微丸的2～4％；腸溶包衣增重為未包腸溶衣微丸重量的15～45％。

所述的以菲諾貝特及其鹽為活性成份的腸溶顆粒或微丸，其制備工藝包括如下步驟：

1)以適當方法制備含藥丸芯，包括離心造粒法，空白丸芯層積法，擠出滾圓法。

2)以適當方法在含藥丸芯上包覆隔離層，優選流化床包衣法。