[發明專利]FLIP蛋白及其編碼基因的新用途

無效

• 申請號: 200910077553.6
• 申請日: 2009-01-22
• 公開（公告）號: CN101502658A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 許尚忠;楊潤軍;李俊雅
• 申請（專利權）人: 中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P15/08
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 關 暢;任鳳華

技術領域

本發明涉及一種FLIP蛋白及其編碼基因的新用途。

背景技術

FLIP(即FLICE-inhibitory-protein，也稱為CASH，Casper，I-FLIP，CLARP，FLAMME-1，MRTT)是近年來發現的一類含有死亡效應結構域(death?efect?domains，DED)的凋亡抑制蛋白，在病毒、真核生物、哺乳動物等許多物種中廣泛存在。FLIP在結構與序列上與Caspase-8有很多相似之處，其過量表達能抑制胱天蛋白酶-8(caspase-8)的活化，阻止Caspase-8結合到死亡誘導信號復合物DISC上，從而阻斷Fas介導的凋亡信號轉導，有效降低機體各種疾病中病理狀態下瞬間增強的細胞凋亡的發生。

FLIP作為一種重要的凋亡抑制蛋白首先在病毒中被發現。九十年代初研究者們發現一些病毒(如γ-皰疹病毒、疣痘病毒等)含有一種可抑制細胞凋亡的基因，由這種基因表達的蛋白能保護受感染細胞不發生凋亡，使病毒得以復制。這種蛋白在結構上與FLICE(FADD-like-IL-lbeta-converting-enzyme/Caspase-8)相似，并能抑制FLICE的作用，故將它命名為FLIP，因它來源于病毒，所以又稱為v-FLIP。1997年幾個研究組又分別分離得到了v-FLIP的細胞類似物-cFLIP。

FLIP蛋白在結構與序列上與Caspase-8有很多相似之處，其N-端含有與Caspase-8相似的兩個相互串聯的DED。每個DED含有40個氨基酸，DED與Fas(又叫AP01或CD95)的死亡結構域(death?domain，DD)的功能相似，能介導蛋白質之間的相互結合。c-FLIP由于mRNA的差異拚接，形成cFLIPS和cFLIPL。cFLIPS只有2個DED，cFLIPL除2個DED外還含有一個caspase同源結構域，即caspase蛋白水解酶區域，但由于起催化作用的兩個氨基酸殘基Cys、His分別被Tyr、Arg所取代，沒有酶活性。

Perlman等發現，FLIP作為內源性凋亡負性調節劑在炎癥時能表達增加，保護單核細胞不發生凋亡，并促進單核細胞分化為巨噬細胞，從而允許巨噬細胞的聚集，保證壞死細胞及有害物質被有效清除，促進炎癥反應的發生。另外，機體組織發生缺血亦可出現無菌性炎癥。Jin等發現，無血清培養時人的成纖維細胞內cFLIP/Caspase-8的比值升高，細胞凋亡水平降低，且Fas介導的NF-κB激活的敏感性增加，從而誘導IL-6，IL-8的轉錄及合成。而IL6，IL-8是重要的炎癥介質，據此推測缺血時FLIP參與了炎癥的發生與調控。對FLIP研究的深入已使越來越多的學者認識到FLIP水平的變化與許多疾病的發生發展密切相關。

發明內容

本發明的目的是提供一種FLIP蛋白及其編碼基因的新用途。

本發明提供的新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在阻斷FADD誘導的細胞凋亡中的應用。本發明還提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在制備阻斷FADD誘導的細胞凋亡的藥物中的應用。本發明還保護一種阻斷FADD誘導的細胞凋亡的藥物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體。

本發明提供的另一種新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在抑制卵巢顆粒細胞凋亡中的應用。本發明還提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在制備抑制卵巢顆粒細胞凋亡的藥物中的應用。本發明還保護一種抑制卵巢顆粒細胞凋亡的藥物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體。

本發明提供的另一種新用途是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在促進動物繁殖性能中的應用。本發明還提供了FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體在制備促進動物繁殖性能的藥物中的應用。本發明還保護一種促進動物繁殖性能的藥物，它的活性成分是FLIP蛋白、FLIP蛋白的編碼基因和/或含有FLIP蛋白的編碼基因的重組表達載體。所述動物繁殖性能具體可為卵泡發育、卵泡數量、發情率、配種后胚胎個數和產仔率中的至少一種。

所述FLIP蛋白可為牛FLIP蛋白。