[發明專利]纖維蛋白封閉劑及其制備方法

有效

• 申請號: 200910077444.4
• 申請日: 2009-02-11
• 公開（公告）號: CN101797377A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 馬骉;孔雙泉;宋夢薇;王靖
• 申請（專利權）人: 北京賽生藥業有限公司
• 主分類號: A61K38/48
• 分類號: A61K38/48;A61K9/00;A61P7/04;A61K38/36;A61K38/18;A61K33/06
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國;梁揮

技術領域

本發明涉及一種可以止血、可做培養基、可用于藥物載體和替代皮膚、骨 骼、軟骨、神經等組織的纖維蛋白膠及其制備方法，更具體地涉及一種纖維蛋 白封閉劑及其制備方法。

背景技術

纖維蛋白封閉劑(Fibrin?Sealant，簡稱FS)，它的作用機制是模擬血液凝固 的最后階段，在凝血酶和鈣離子的作用下使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體， 進一步聚合轉變為纖維蛋白網，并在第XIII因子的作用下，形成交聯穩定的 纖維蛋白網，從而發揮其止血功效。近幾十年來，FS的用途已不再局限于止 血、促進愈合、封閉缺損、防止粘連這四大功能，而是借助于FS的粘合性， 可用于肌腱內縫合肌健損傷，借助于FS的可塑性，可用于骨質缺損的塑形修 復。將FS作為緩釋載體與某些鎮痛藥物、化療藥物等結合，可以顯著延長藥 物的鎮痛、抗癌作用時間。

現今生產的纖維蛋白封閉劑主要含兩種試劑，試劑I主要含高濃度的纖維 蛋白、凝血因子XIII；試劑II主要含凝血酶和氯化鈣。當試劑I和試劑II溶 解混合后，凝血酶能水解纖維蛋白原，使之轉化為纖維蛋白單體。單體由于負 電荷減少，自發聚合成不穩定的可溶性纖維蛋白多聚體。同時，在Ca²⁺存在 的條件下，凝血酶能激活因子XIII。因子XIII能催化某些肽鏈間的殘基共價 結合，最后形成穩定的不溶性纖維蛋白多聚體。多聚體形成后，通過以下機理 發揮止血、封閉、粘合作用：1、多聚體交織成網狀，能網住紅細胞及血小板， 形成血凝塊，發揮止血作用；2、不溶性纖維蛋白多聚體形成后，其機械強度 顯著增強，可粘合組織及封閉缺損，同時能刺激毛細血管內皮細胞及成纖維細 胞生長，并以纖維蛋白網為支架形成肉芽組織，從而促進傷口愈合；3、在創 面形成的膜狀凝膠能防止壞死組織細胞內溶酶體酶向細胞外泄漏，避免周圍組 織進一步受損，同時因減少創面出血，減輕機化程度，能防止組織粘連。

80年代初在歐洲國家出現了商業化產品。1998年正式收載進入歐州藥典。 制造商們通過嚴格的血漿篩選，采用多種病毒滅活方法如加熱、UV照射、S/D 滅活等處理，以提高其產品的安全性。1998年奧地利的ImmunoAG公司制造 的纖維蛋白膠——Tisseel/Tissucol是第一個被美國FDA批準上市的生物 膠產品。目前在國外已上市的纖維蛋白封閉劑產品還有Beriplast?P；Hemaseel、 Biocol、Quix2il等。國外生產纖維蛋白膠的制造商也有近十家，國內已有數 家單位開始研制開發及申報生產。纖維蛋白膠這一新型外用止血劑已引起人們 的廣泛關注，在外科領域里的推廣應用也受到廣泛的關注。

纖維蛋白封閉劑產品基本上在臨用前要避免纖維蛋白原和凝血酶或凝血 酶激活物過早反應，在臨用時使纖維蛋白原在凝血酶和鈣離子的作用下轉化為 纖維蛋白，再在第XIII因子的作用下，變為穩定的纖維蛋白網，從而發揮其 止血功效。例如Tisseel/Tissucol使用前，分別用兩個注射器抽取兩種溶解液， 溶解相應凍干組分，再分別將兩種溶解后溶液用兩只注射器抽出，并將兩只注 射器通過一個三通組裝成雙聯注射器；使用時，將兩種溶液同時等量混合噴涂 到創面上，起到止血封閉創面的作用。參見公開號CN1911440A專利的一種纖 維蛋白膜，使用時將纖維蛋白原和凝血酶即時混合，形成一層網絡狀致密的纖 維蛋白膜。這類即時性凝膠首先要解凍或溶解，混合物要盡可能混勻，然后敷 在出血的創口上。這一過程時間要掌握相當的準確，在纖維蛋白聚合前易被血 液沖走，而如果聚合完成后才使用纖維蛋白膠，則不易粘合在創口上。這在臨 床上使用不方便，成本較高。

目前，纖維蛋白封閉劑都是在凝血酶的作用下獲得，凝血酶主要來源于牛、 豬等哺乳動物，但哺乳動物凝血酶是一種強抗原，使用凝血酶后會在人體引起 各種免疫反應，而且存在人和哺乳動物共患的疾病例如口蹄疫、瘋牛病等傳播 的風險。雖然用人凝血酶可以解決部分問題，但利用人凝血酶病毒感染的可能 性依然存在，而且來源少，成本高。利用人本身的凝血酶來制備纖維蛋白膠， 操作復雜，時間較長可行性差。

發明內容