[發明專利]肝靶向抗病毒前體藥物環狀磷酸酯及其應用

無效

• 申請號: 200910077403.5
• 申請日: 2009-02-06
• 公開（公告）號: CN101475594A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 廖國超
• 申請（專利權）人: 廖國超
• 主分類號: C07F9/6574
• 分類號: C07F9/6574;A61K31/675;A61K47/48;A61P31/20;A61P31/18;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司
• 代理人: 王朋飛

技術領域

本發明涉及一種抗病毒化合物，特別是涉及具有肝靶向抗病毒作 用的環狀磷酸酯類前體藥物，或其所有可能的異構體、水合物、溶劑 化物、可藥用鹽以及藥物組合物。

背景技術

許多抗病毒藥物都是已知的：例如恩曲他濱(FTC)、替諾福韋 (Tenofovir)、LB80331、LB80317、{2-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯巰基) 嘌呤-9-基)-乙氧基]}甲膦酸、思替卡韋、Torcitabine、NM-107、 Viramidine、利巴韋林、Racivir、Amdoxovir、MIV-210、PSI-6130、 PSI-6206等(Current?Drug?Targets-Infectious?Disorders?2005，5，307- 400；Drugs?of?the?Future?2004，29(2)：163-177)。

以上的抗病毒藥物都屬于核苷類，根據其化學結構，可以簡單的 分為糖基末端含有磷酸基團和不含磷酸基團兩類，其作用基理一般是 藥物在細胞內磷酸化成有活性的三磷酸代謝物，從而抑制病毒的 DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，殺滅病毒。

糖基末端含有磷酸基團的核苷藥物，如替諾福韋、LB80331和 LB80317等，在生理pH下是高度帶負電的，所以細胞膜透性差，很 難到達藥物作用的靶區，同時易被腎清除血漿半衰期短、腎和胃腸道 毒副作用大，而且口服生物利用度差。為了克服以上缺點，最常用的 策略是將藥物結構中的磷酸基團酰化制備成前藥，例如抗HBV替諾 福韋的雙(異丙氧酰氧基甲基)前藥替諾福韋酯，可改善口服生物利 用度、細胞膜透性和組織分布。但是酯水解酶體內分布廣泛，替諾福 韋酯等含有磷酸的酯類前體藥物，在藥物到達肝細胞前，大部分已被 代謝為帶有負電荷膜透性的母體藥物，在細胞外不易到達肝細胞的母 體藥物被主動轉運到腎的近端小管，而高濃度含有磷酸的母體藥物具 有一定的腎毒性。

另一類糖基末端不含磷酸基團的核苷藥物，如恩曲他濱、恩替卡 韋等，可以改善藥物的細胞膜透性、生物利用度、毒副作用等，但是 藥物的糖基在細胞內不能完全被代謝成有活性的三磷酸物，從而降低 了療效。

本發明將抗病毒核苷藥物：恩曲他濱、替諾福韋、LB80331、 LB80317、{2-[2-氨基-6-(4-甲氧基苯巰基)嘌呤-9-基)-乙氧基]}甲膦 酸、恩替卡韋、torcitabine、NM-107、viramidine、利巴韋林、Racivir、 Amdoxovir、MIV-210、PSI-6130和PSI-6206的糖基結構中引入4- 芳基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷基團的環狀磷酸酯結構，制備成 具有肝靶向作用的前藥。

環狀磷酸酯(4-芳基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環己烷)前藥結構 中的4位芳基取代基能夠被肝細胞中的細胞色素P450同功酶家族中 CYP3A特異性催化氧化，反應的結果是從4位開環生成一個帶有單磷 酸負電荷的中間體，使其不易通過細胞膜而保留在細胞內，再經過磷 酸二酯酶催化水解、β-消除反應，釋放出含有氧磷酸或碳磷酸的藥物， 繼續被核苷酸激酶轉化成具有生物活性的核苷三磷酸藥物，而另一副 產物芳基乙烯酮快速與肝細胞中含量豐富抗氧化和自由基的谷胱甘 肽結合被清除，沒有發現副作用。(J.Am.Chem.Soc.2004，126：5154 -5163；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，312：554-560；Curr?Opin?Investig Drugs.2006，7：109-117)。

本發明將以上抗病毒藥物(母體藥物)與小分子載體環狀磷酸酯 結合得到一類具有肝靶向作用的環狀磷酸酯前體藥物，其對胃腸道、 血漿具有高穩定性，不易被體內酯水解酶水解，在給藥后到達肝細胞 之前不會被代謝，在進入靶區被肝細胞中的CYP3A代謝后定位釋放 出母體藥物，使肝細胞內的藥物濃度高于正常組織，與母體藥物(如 恩曲他濱)或其它非肝靶向前藥(如替諾福韋酯)比，特別是對抗 HBV或HCV來說，具有療效高、毒副作用小的優點。

發明內容

本發明的目的是提供一種療效高、毒性低的肝靶向前體藥物， 通過具有肝靶向作用的小分子載體將抗病毒藥物定位釋放于肝細 胞內，治療和預防各種病毒感染的疾病。