[發明專利]一種以S-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為活性成分的緩釋制劑及其制備方法、用途

無效

• 申請號: 200910076145.9
• 申請日: 2009-01-09
• 公開（公告）號: CN101773485A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 李寶齊
• 申請（專利權）人: 北京利樂生制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/138
• 分類號: A61K31/138;A61K45/00;A61P9/12;A61P9/10;A61K31/4422;A61K31/435;A61K31/44
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技術領域

本發明涉及一種含有S-美托洛爾和二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的復方緩釋制劑及制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

鈣通道阻滯劑在心血管疾病中的治療作用早已被國內外臨床研究所確立。雖然這些藥物同屬一類，但各自的藥物動力學、藥效學特點卻明顯不同。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑能抑制血管平滑肌細胞的Ca²⁺內流，還能抑制交感神經末稍釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺下降，從而導致小動脈松弛和擴張，它主要作用周圍血管，也可擴張冠狀動脈和腎動脈。該藥與受體部位作用發生緩慢，使其擴張血管作用平穩，因而大為減少了與其它降壓藥物快速血管擴張相關的不良反應。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對心臟傳導系統和心肌收縮力均無明顯的抑制作用，可降低心臟負荷，逆轉左室肥厚，近來有報道認為可安全地用于心力衰竭病人。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑對血糖、血脂及血清電解質無不良影響。研究表明，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可抑制高密度脂蛋白膽固醇受體表達，延緩動脈粥樣硬化，減少膽固醇在動脈壁的沉積，還可抑制血小板凝集。臨床上可用于治療各種高血壓及心絞痛。

S-美托洛爾屬于選擇性β1受體阻滯劑，可阻斷心肌β1受體，減慢心率，抑制心臟收縮力和房室傳導，使心輸出量和循環血流量減少，心肌耗氧量降低；還可減少腎素及醛固酮分泌，使血管張力下降，血容量減少和血壓下降。可用于治療高血壓和心絞痛，減少心肌梗塞的發生率，降低心肌梗塞后的死亡率。有一項研究證實了S-美托洛爾緩釋片治療高血壓療效。方法：38例哈漢兩族高血壓病患者服用S-美托洛爾緩釋片4周，其中23例繼續服用12周。結果：總有效率為84.2％，以哈族高血壓療效86.3％，漢族高血壓為81.2％。結論：S-美托洛爾緩釋片對哈漢兩族均有明顯降壓作用，并能維持24h藥效，且口服簡便，副作用小。所以S-美托洛爾也是一種治療安全有效，可長期服用，的一種比較理想的降壓藥。

二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與S-美托洛爾均均是比較理想的降壓藥，他們通過不同的作用途徑，達到了相同的降血壓的效果，如果將兩種藥物聯合應用來治療高血壓，將會很好的發揮藥物協同互補的作用，降低了兩種藥的服用劑量，減少了不良反應，對于高血壓的治療更加安全有效。如果將兩種藥物制成復方制劑來應用，將會更有利于臨床選擇與應用。

發明內容

本發明所描述的技術涉及醫藥領域，具體是指以S-美托洛爾、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑為活性成分的緩釋制劑及其制備方法。該制劑經過科學設計，速效長效兼備，明顯減少病人服用次數，方便使用。

本發明所述的復方緩釋制劑的活性成分S-美托洛爾，包括其各種藥用鹽，如琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯磺酸鹽、鹽酸鹽等。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，包括但不限于硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、氨氯地平、樂卡地平、尼伐地平及其各種光學異構體和鹽。

所述的復方緩釋制劑的每個制劑單位含活性成份二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的量為2～20mg，優選為2.5～10mg，含活性成分S-美托洛爾的量為15～150mg。優選為40～120mg。兩者優選的復方劑量為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑5mg，S-美托洛爾50mg。

所述的S-美托洛爾及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑緩釋部分，在體外溶出度試驗中S-美托洛爾第1小時溶出釋放25～45％，第4小時釋放45～75％，第8小時釋放75％以上。

該復方緩釋制劑可以是片劑、顆粒劑、緩釋小丸、緩釋膠囊。

所述的復方緩釋制劑中，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑與適當緩釋材料制備成顆粒或小丸，S-美托洛爾為經過特殊工藝包裹在固定丸芯材料上，然后包裹適當隔離層，二者以適當比例混合，加入助流劑壓片或裝膠囊。

所述的復方緩釋制劑中用于制備二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的緩釋材料包括但不限于羥丙甲基纖維素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、羥乙基纖維素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、殼多糖中的一種或幾種。

所述的復方緩釋制劑中用于制備S-美托洛爾小丸的丸芯材料包括但不限于蔗糖，乳糖，糖粉，淀粉，微晶纖維素。

所述的復方緩釋制劑中用于制備S-美托洛爾小丸的隔離層材料主要包括乙基纖維素及其水分散體、硬脂酸、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類(如RS100、RL100、RS?30D、RL30D、NE30D)中的一種或幾種。

所述的復方緩釋制劑可以用于各種高血壓的治療。

具體實施方式