[發明專利]4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910075815.5
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN101696194A
• 公開（公告）日: 2010-04-21
• 發明（設計）人: 牛志剛;白松明;李志剛;于樹嶺
• 申請（專利權）人: 滄州那瑞化學科技有限公司
• 主分類號: C07D275/03
• 分類號: C07D275/03
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 李榮文

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的制備方法，尤其是一種頭孢替坦側鏈化合 物4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽的制備方法。

背景技術

頭孢替坦是日本山之內公司與AstraZeneca公司聯合開發的第二代頭孢類 抗生素，在臨床中有較廣泛的應用，其具有如下化學結構：

臨床中使用的是頭孢替坦酸的二鈉鹽，主要對多種革蘭氏陰性需氧及厭氧 菌有強大的抗菌作用，對革蘭氏陽性菌作用較弱。對產生β-內酰胺酶菌株也有 很強的抗菌作用。本品注射后具有較高和持續較長時間的血藥濃度，本品主要 用于治療敏感菌引起的敗血癥、燒傷、和手術切口等淺表性繼發感染、扁桃體 炎、呼吸系統感染、濃胸、膽道感染、腹膜炎、尿路感染、婦科感染等。生產 該藥需要使用兩種側鏈，一種是甲巰四氮唑，在國內已有許多廠家生產。另一 種是7位側鏈：4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽，其結構如下：

其中R¹＝R²＝R³＝Na或K，或R²＝R³＝H且R¹＝Na或K，或R¹＝R²＝Na或K且R³＝H。

4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽是生產頭孢替坦的專用側鏈，現國內生產 廠家較少且工藝繁瑣，產品質量差。在已公開的文獻資料US3230229中報道了 從二氰基-U-乙烯基硫醇鹽經30％雙氧水氧化環合制得3-羥基-5-巰基-4-異噻 唑甲腈鹽的方法，此步產物在后處理提取過程中需蒸發含有過氧化物的溶液至 干，操作較危險，且產物需反復重結晶精制較繁瑣。

EP1258482A1中報道了從3-羥基-5-巰基-4-異噻唑甲腈鹽經堿回流水解最 后再經酸化制得4-羧基-3-羥基-5巰基-異噻唑鹽，此反應用時過長，需16小 時以上，且必須制得中間體3-羥基-5-巰基-4-異噻唑甲腈鹽的結晶體，再進一 步合成。

文獻資料頭孢替坦側鏈(精細與專用化學品2003-24，P25-26)中參照上 述專利，介紹了從初始原料丙二腈和二硫化碳經三步合成4-羧基-3-羥基-5巰 基-異噻唑鹽的方法，其每一步中間體都需要精制純化，增加了生產周期及成本。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種適于工業化生產的成本較低的頭孢替 坦側鏈生產方法。

為解決上述技術問題，本發明所采取的技術方案如下，該方法步驟為：

(1)、二氰基-U-乙烯基硫醇鹽的合成：由丙二腈和二硫化碳在乙醇和堿存 在下反應得到二氰基-U-乙烯基硫醇鹽，該步反應式如下：

其中R＝Na或K

(2)、4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽的合成：二氰基-U-乙烯基硫醇鹽 在雙氧水氧化下環合，再在堿作用下回流反應，然后用酸調節PH值，析出4- 羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽。該步反應式如下：

其中R＝Na或K

優選的，步驟(1)中所述的堿為NaOH或KOH；所述乙醇的質量濃度為95 ％。

優選的，步驟(2)所述雙氧水的質量濃度為10～50％；所述的堿為NaOH 或KOH；所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、異辛酸或甲酸，回流溫度100～130℃； 回流時間2～8小時，終點PH控制7.5～8.5。

優選的，所述步驟(2)析出的4-羧基-3-羥基-5-巰基-異噻唑鹽用冷水或 水-溶媒混合體系洗滌；所述的溶媒為乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈或四氫呋喃； 水-溶媒混合體系的體積配比為：水∶溶媒＝1∶1～5。

采用上述技術方案所產生的有益效果在于：(1)、本發明把原三步合成改為 兩步合成，減少了生產周期，提高了收率，降低了生產成本，更適于工業化生 產。

(2)、本發明回流反應時間由原來的16小時以上縮短到8小時以下，具有 顯著的經濟效益。

(3)、本發明工藝簡單，操作安全，產品質量好，所用溶媒均可以回收套 用，避免了環境污染，利于環保。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步詳細的說明。

實施例1：