[發(fā)明專利]一種鹽酸法舒地爾半水合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910075350.3
• 申請(qǐng)日: 2009-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102020635A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯建平;趙凱;苑洪忠;李新;宋進(jìn)輝;劉俊杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北凱盛醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾半水合物的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

技術(shù)背景

鹽酸法舒地爾為異喹啉磺胺衍生物，化學(xué)名為六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1H-1，4-二氮雜卓。英文名：Fasudil。結(jié)構(gòu)式：

鹽酸法舒地爾是日本旭化成株式會(huì)社研究開(kāi)發(fā)的Rho-激酶抑制劑，它是一種治療缺血性腦病的藥物，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用和保護(hù)缺血腦組織的作用。臨床上用于治療腦血管痙攣(蛛網(wǎng)膜下出血的患者術(shù)后可能出現(xiàn)此病)，伴隨腦血管痙攣腦的局部缺血癥等等。1995年在日本上市，2002年在中國(guó)上市。

已知鹽酸法舒地爾有兩種不同類型的晶體，即不含結(jié)晶水的晶體(以下稱作“鹽酸法舒地爾無(wú)水物”)和含結(jié)晶水的晶體(以下稱作“鹽酸法舒地爾水合物”)，其中鹽酸法舒地爾水合物又分為半水合物和三水合物。目前上市的為鹽酸法舒地爾無(wú)水物和半水合物。其中無(wú)水物不穩(wěn)定，具有很強(qiáng)的引濕性，貯存很不方便，限制了其使用。而半水合物雖然很穩(wěn)定，但其制備工藝比較繁瑣，如美國(guó)專利US5942505是把5-異喹啉磺酰氯與高哌嗪反應(yīng)后經(jīng)酸堿處理、氯仿提取和減壓濃縮得到法舒地爾，再將法舒地爾通過(guò)硅膠柱層析(甲醇-氯仿混合溶劑洗脫)提純后與鹽酸反應(yīng)制得鹽酸法舒地爾無(wú)水物，再把無(wú)水物溶于水轉(zhuǎn)變成三水合物，最后把三水物在40℃和75％相對(duì)濕度(RH)的條件下干燥得到鹽酸法舒地爾半水合物。這樣不僅操作繁瑣、溶劑回收困難，而且經(jīng)過(guò)多次處理收率也比較低(以5-異喹啉磺酰氯計(jì)總收率：61.8％)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是解決上述問(wèn)題，提供一種簡(jiǎn)便的制備鹽酸法舒地爾半水合物的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是將5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽堿化后與高哌嗪反應(yīng)，在得到法舒地爾堿后不經(jīng)柱分離而直接與鹽酸成鹽，所得溶液經(jīng)過(guò)減壓濃縮后加入與水互溶的不良溶劑析出結(jié)晶，最后經(jīng)過(guò)濾、干燥得到鹽酸法舒地爾半水合物。其反應(yīng)式如下：

根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，所述的與水互溶的不良溶劑是指醇類、低級(jí)脂肪酮、C2-6的腈類、醚類或所述溶劑的混合物。

優(yōu)選的溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃，或它們的混合物。

采用本發(fā)明方法制得的鹽酸法舒地爾半水合物分別進(jìn)行了干燥失重和水分測(cè)試、熱失重分析、紅外測(cè)試和粉末X-衍射分析。結(jié)果如下：

1、干燥失重和水分分析

將本發(fā)明制得的樣品(實(shí)施例1的方法)在150℃干燥4小時(shí)，減失重量為2.85％，與樣品中含半個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值2.67％)一致。另外按卡氏水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，水分測(cè)定結(jié)果為2.73％。兩種結(jié)果一致，表明樣品中僅含有水分，不含有其它溶劑。

2、熱失重分析

將本發(fā)明制得的樣品(實(shí)施例1的方法)進(jìn)行熱失重分析，結(jié)果顯示：本法制備的樣品在90℃前無(wú)失重現(xiàn)象，即樣品中無(wú)游離水或揮發(fā)性溶劑。90℃～150℃失重2.53％，這與分子中含半個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果一致。

3、紅外測(cè)試

將本發(fā)明制得的樣品(實(shí)施例1的方法)進(jìn)行紅外測(cè)試(石蠟糊法)，結(jié)果顯示：樣品在1620cm^-1、1592cm^-1和1140cm^-1處有特征吸收，其吸收?qǐng)D譜與文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸法舒地爾半水合物的紅外圖譜一致。

4、粉末X-衍射分析

將本發(fā)明制得的樣品(實(shí)施例1的方法)進(jìn)行了粉末X-衍射分析，結(jié)果按2θ、d-面間距和大于20％的相對(duì)強(qiáng)度表示如下：

美國(guó)專利US5942505給出的鹽酸法舒地爾半水合物的粉末X-衍射數(shù)據(jù)(2θ)為：8.4、12.4、14.0、16.2、16.8、18.2、19.5、22.4和25.6，其特征衍射角為14.0和18.2。上表數(shù)據(jù)說(shuō)明：本發(fā)明得到的樣品的粉末X-衍射數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致，符合鹽酸法舒地爾半水合物的特征。

綜合干燥失重及水分分析、熱失重分析、紅外測(cè)試和粉末X-衍射分析的結(jié)果，可以證明樣品分子中含有1/2個(gè)結(jié)晶水。

本方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1、操作簡(jiǎn)單，避免了繁雜的柱層析提純步驟和無(wú)水物的制備、三水合物的制備等中間步驟，將非常適合規(guī)模化生產(chǎn)。

2、三廢污染小，所用溶劑均可回收利用。

3、產(chǎn)品收率較高，質(zhì)量較好，其液相含量在99.5％以上。

附圖說(shuō)明

圖1：鹽酸法舒地爾半水合物的熱失重圖譜

圖2：鹽酸法舒地爾半水合物的紅外吸收?qǐng)D譜

圖3：鹽酸法舒地爾半水合物的X-射線粉末衍射圖

具體實(shí)施方式