[發明專利]紫杉醇微乳的制備方法

無效

• 申請號: 200910074954.6
• 申請日: 2009-07-22
• 公開（公告）號: CN101612121A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 張鵬
• 申請（專利權）人: 張鵬
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/34;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 山西太原科衛專利事務所
• 代理人: 溫彪飛

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及載藥體微乳的自乳化制備方法，特別涉及紫杉醇及其衍生物微乳的制備方法。

背景技術

紫杉醇、紫杉醇注射液已收載于現行的美國藥典和中國國家藥品標準中，用于治療轉移性卵巢癌和乳腺癌、肺癌、食管癌。美國藥典和中國國家藥品標準規定，紫杉醇為白色結晶粉末，無臭，無味，其英文名稱為Paclitaxel，分子式為C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量為853.92。紫杉醇注射液是一種無色透明或略帶黃色的粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527mg聚氧乙基代蓖麻油和49.7％無水乙醇。

臨床應用紫杉醇注射液時，為了預防發生過敏反應，在紫杉醇注射液治療前12小時和6小時口服地塞米松，治療前30～60分鐘給予苯海拉明，靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。紫杉醇注射液單藥劑量為135～200mg/m²，在粒細胞集落刺激因子支持下，劑量可達250mg/m²，將紫杉醇注射液用生理鹽水或5％葡萄糖鹽水稀釋至最后濃度為0.3～1.2mg/mL，經過直徑不超過0.22μm的微孔膜濾過后，靜滴3小時；聯合用藥劑量為135～175mg/m²，3～4周重復。

目前的紫杉醇注射液存在許多問題，主要有：①溶劑的毒性和致敏性：主要是輔料聚氧乙基代蓖麻油導致的過敏反應而引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；此外在生產過程中容器以及臨床應用中的注射器、輸液袋與聚氧乙基代蓖麻油接觸可浸出大量的增塑劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，導致過敏反應。②紫杉醇注射液稀釋后不穩定：當該制劑被稀釋至0.3～1.2mg/mL時，若超過24h，會出現顆粒性沉淀，分析表明該沉淀不是紫杉醇，因此推薦靜滴時在輸液器中使用過濾器。③配伍變化：臨床常用的60種藥物與紫杉醇注射液配伍會引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競爭結合血漿蛋白會使毒性增加。

由于紫杉醇生物利用度很低，因此，目前還沒有產業化的紫杉醇口服制劑。

為解決以上問題，藥劑學家主要著眼于消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反應，增加紫杉醇的溶解度、穩定性，降低毒性，增加生物利用度而展開研究，同時能否產業化也頗成為制劑工程中的瓶頸。目前主要有前藥法、乳化法以及制成膠束、脂質體、納米粒、微乳、微球、環糊精包合物及局部給藥等方法，其中有前途的是制成微乳，一方面可以消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反應，增加紫杉醇的溶解度、穩定性，降低毒性，另一方面可以提高口服制劑的生物利用度。然而，目前的紫杉醇微乳還停留在實驗室階段，有些對生產機械設備有嚴格要求，特別是需要高壓乳化、或是需要高溫乳化、或是需要高速攪拌乳化，如中國專利02153674.0公開的“一種抗癌藥物新制劑-紫杉醇微乳”，其首先將紫杉醇氯仿溶液減壓成膜，然后加入經水化超聲處理的玉米油，再經超聲處理后用高壓均質器微乳化。這種方法工藝復雜，成本高，不利于產業化。

中國專利200810084683.8公開的“一種紫杉醇及其衍生物的過飽和自微乳口服制劑”和中國專利200610135060.x公開的“多稀紫杉醇亞微乳注射劑及其制備方法”，雖然采用了較為簡單的生產工藝，但其原料仍然含有聚氧乙基代蓖麻油，沒有從根本上消除聚氧乙基代蓖麻油引起的不良反應。

《中國新藥與臨床》2005年4月出版的第24卷第4期發表了張學農等人的研究論文“紫杉醇自乳化微乳的制備及其在大鼠體內的藥動學”，該研究以三辛酸甘油酯-三丁酸甘油酯(1∶1)為油相，無水乙醇作助乳化劑制備的紫杉醇自微乳經生理鹽水稀釋后形成穩定的微乳，平均粒徑為(16±3)nm；該研究的缺點是三丁酸甘油酯具有很強的生物活性。

發明內容

本發明的目的是提供一種紫杉醇微乳的制備方法，以解決目前臨床使用的紫杉醇注射劑含有聚氧乙基代蓖麻油而產生的毒性和致敏性，解決目前臨床使用的紫杉醇注射劑稀釋至0.3～1.2mg/mL后不穩定，解決口服紫杉醇制劑生物利用度低等問題。

本發明的紫杉醇微乳的制備方法，其特征在于按配制100ml紫杉醇微乳總量取紫杉醇0.2-0.3克；由精制玉米油、大豆油或橄欖油中任意一種或兩種油品的任意比例組合物構成的油相30-50ml；由卵磷脂和/或泊洛沙姆構成的乳化劑15-35克；由無水乙醇和/或丙二醇構成的助乳化劑10-30ml；余量為水；

操作步驟：將紫杉醇、油相、乳化劑、助乳化劑混合并攪勻；然后，邊攪拌邊加入水，直至澄明，形成微乳，加水至全量，即得紫杉醇微乳。