[發(fā)明專利]一種鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑及其制備工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910074450.4
• 申請(qǐng)日: 2009-05-26
• 公開（公告）號(hào): CN101897667A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李春雷;王金戌;張莉;李彥輝;張?zhí)m;郭文敏;申東民;王世霞;王彩霞;梁敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/10
• 分類號(hào): A61K9/10;A61K9/127;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑及其制備工藝。

背景技術(shù)

多柔比星(doxorubicin，adriamycin，又稱阿霉素)為蒽環(huán)類抗生素，結(jié)構(gòu)類似柔紅霉素，屬廣譜抗腫瘤藥。臨床上可適用于急性白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌、甲狀腺癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤等。雖然鹽酸多柔比星抗腫瘤譜廣，療效高，但其具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒效應(yīng)，并且選擇性較差，既可以殺傷腫瘤細(xì)胞，又可以殺傷正常細(xì)胞，限制了其臨床應(yīng)用。

臺(tái)灣東洋藥品工業(yè)股份有限公司的專利CN100376249C和CN100431525C中采用的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體制備方法相似，將脂質(zhì)組分溶于醇溶劑內(nèi)形成混合物，將該混合物與硫酸銨水溶液混合，對(duì)所形成的混合物進(jìn)行孔擠壓處理，得到脂質(zhì)體懸浮液。此方法中，脂相溶解步驟使用了大量有機(jī)溶劑，靠透析僅能去除部分有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑殘留較多。

專利CN1133436C、CN1290511C和CN1256091C公開了薄膜分散法制備鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的方法，這些方法中采用氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑溶解磷脂和膽固醇，有機(jī)溶劑殘留較多，毒性大，且薄膜分散法得到的脂相混合物致密，不易水化，生產(chǎn)批量小，難以產(chǎn)業(yè)化。

Journal?of?Liposome?Research，3(3)，517-528(1993)公開了一種PEG化阿霉素脂質(zhì)體的制備工藝，將磷脂、聚乙二醇化脂、膽固醇和維生素E溶解于叔丁醇中，通過冷凍干燥除去溶劑，疏松的脂質(zhì)塊用含硫酸銨和去鐵銨的水溶液在60℃下強(qiáng)烈渦旋振搖水化60min，脂質(zhì)體混懸液通過聚碳酸酯膜擠出整粒。叔丁醇的凝固點(diǎn)是25.5℃，操作時(shí)容易凝固，不利于脂相成分的溶解。

發(fā)明人于2007年申請(qǐng)了WO2008080367A1，該專利方法適用于如米托蒽醌這樣具有兩個(gè)或兩個(gè)以上可解離基團(tuán)的藥物，且脂質(zhì)體粒度為30-80nm。

該專利也公開了阿霉素脂質(zhì)體的一種制備工藝(參見WO2008080367A1實(shí)施例8)，將氫化大豆卵磷脂、膽固醇和聚乙二醇-二硬脂酸磷脂酰乙醇胺溶解于95％叔丁醇水溶液中得澄明溶液，冷凍干燥得凍干粉末，以硫酸銨溶液水化，再以微射流進(jìn)行整粒，粒子的平均粒度為60nm。采用超濾裝置移去空白脂質(zhì)體外相的硫酸銨，將外相置換成250mM蔗糖及50mM甘氨酸以形成梯度，加入鹽酸阿霉素溶液，孵育1h后得到阿霉素脂質(zhì)體混懸液。

與具有兩個(gè)生pH下可解離基團(tuán)的米托蒽醌相比，具有一個(gè)可解離基團(tuán)的阿霉素制成小粒度(60nm)脂質(zhì)體后，體外釋放過快，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)毒性大(參見WO2008080367A1實(shí)施例9)。另外該專利方法中采用水/叔丁醇混合溶劑溶解脂相成分，得到的溶液有一定的黏度，升華速度慢，凍干需要的時(shí)間長。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人在專利WO2008080367A1公開的脂質(zhì)體制備工藝基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，提供了一種鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑及其制備工藝。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

該脂質(zhì)體注射劑含有：1)鹽酸多柔比星；2)脂相成分：氫化大豆卵磷脂/膽固醇/聚乙二醇化脂；3)其他用于制備脂質(zhì)體藥物的輔料。

其中各組分的重量百分含量為：

鹽酸多柔比星????????????????????????0.05～0.5％

氫化大豆卵磷脂??????????????????????0.025～3％

膽固醇??????????????????????????????0.001～1.5％

聚乙二醇化脂????????????????????????0.01～1％

硫酸銨????????????????????0.0025～2.5％

糖????????????????????????2.8～20％

緩沖劑????????????????????0.1～10％

其余為注射用水。

同時(shí)滿足：鹽酸多柔比星和氫化大豆卵磷脂的重量比為0.1～2∶1，膽固醇和氫化大豆卵磷脂的重量比為0.1～1∶2，聚乙二醇化脂和氫化大豆卵磷脂的重量比為0.07～7∶2。

上述鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射劑，其優(yōu)選方案中各組分的重量百分含量為：

鹽酸多柔比星????????????????0.1～0.3％

氫化大豆卵磷脂??????????????0.5～1.5％

膽固醇??????????????????????0.2～0.5％