[發明專利]抗腫瘤環五肽化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910074288.6
• 申請日: 2009-05-06
• 公開（公告）號: CN101659694A
• 公開（公告）日: 2010-03-03
• 發明（設計）人: 劉守信;甄小麗;朱亞超;韓建榮;明常鑫;趙翠然
• 申請（專利權）人: 河北科技大學
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;C07K1/06;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一類具有藥用活性的肽類化合物，特別涉及一類具有抗腫瘤 活性的環五肽化合物及其制備方法。

背景技術

環肽是一類結構比較特殊的肽類化合物，按成環的特點，分為環肽和雜 環肽兩大類。這些化合物大多具有良好的生理和藥理活性，其中在抗腫瘤方 面，表現得尤為突出。臨床應用的卷曲霉素和環孢素是發酵得到的環肽類藥 物，一些抗腫瘤環肽如Cilengitide已進入臨床二期。與鏈肽相似，隨著氨 基酸排列的順序的不同，環肽的結構不同，性質不同，活性也不同。

由于環肽結構中，沒有確切的碳端和氮端，在體內不易降解，有較長的 半衰期，表現出良好的酶穩定性，所以研究具有藥用活性環肽化合物是目前 發現新藥的一種新的重要途徑。

發明內容

本發明的目的是提供一類抗腫瘤環五肽化合物。

本發明的另一目的是提供該抗腫瘤環五肽化合物的制備方法。

本發明所述的抗腫瘤環五肽化合物，由五個氨基酸彼此之間以肽鍵連接 成環狀結構，所述五個氨基酸選自N-取代氨基酸、芳基氨基酸、脂肪基氨基 酸、取代脂肪基氨基酸；且五個氨基酸相互獨立，并非完全相同，按隨機順 序排列。

本發明所述的抗腫瘤環五肽化合物，所述五個氨基酸中，最多只含有一 個N-烷基化氨基酸，至少一個芳基氨基酸，其他為脂肪基氨基酸或官能團取 代的脂肪基氨基酸或環狀氨基酸。所述五個氨基酸中的一個可以為D-型氨基 酸。

其中，所述N-取代氨基酸的取代基包括但不限于氫、甲基、乙基、芐基、 羥基。

所述芳基氨基酸包括取代芳基氨基酸，

所述芳基選自苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、 呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環 基；

所述取代芳基氨基酸的取代基選自鹵素、烷基、氨基、磺酰基、羥基、 烷氧基、糖基、苯氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二甲氨基丙氧 基或二乙氨基丙氧基，其中所述烷基選自6碳以下的烷基、環烷基、糖基、 二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、吡咯基乙基或哌啶基乙基；

所述脂肪基氨基酸或官能團取代的脂肪基氨基酸選自亮氨酸、異亮氨 酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、甘 氨酸、絲氨酸或蘇氨酸等天然氨基酸或D-型非天然氨基酸；

所述環狀氨基酸選自脯氨酸、羥脯氨酸的一個。

作為本發明的優選，所述芳基氨基酸中的芳基為4-烷氧基苯基或4-鹵 代苯基；所述4-烷氧基中的烷基選自6碳以下不含官能團的脂肪基或含有官 能團的脂肪基以及糖苷基；所述4-鹵代苯基中的鹵代基選自氟、氯、溴或碘。

本發明所述的抗腫瘤環五肽化合物，具有式(I)結構，

其中：

Ar為芳基或取代芳基，

芳基包括苯基、聯苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋 喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環基；

取代芳基中的取代基包括鹵素、烷基、氨基、磺酰基、羥基、烷氧基、 糖苷基、苯氧基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二甲氨基丙氧基或二 乙氨基丙氧基等；

R₁～R₄各自為獨立的異丙基、異丁基、甲基、氨基烷基、胍基烷基、羧 基烷基、氨甲酰烷基、羧甲基或羥基烷基等；

R`<sub>1</sub>～R`₅各自為獨立氫、甲基或乙基等。

進一步，式(I)結構的環五肽化合物，所述Ar為4-烷氧基苯，其中 4-烷氧基苯中的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、苯基、芐基、糖 基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、二甲氨基丙基、二乙氨基丙基、(1-吡 咯基)乙基或(1-哌啶基)乙基等。

本發明所述的抗腫瘤環五肽化合物對多種腫瘤細胞，顯示出良好的活 性。

本發明所述抗腫瘤環五肽化合物的制備采用液相合成方法實現的，其策 略為Boc保護氨基酸氮端的技術，合成路線為2+3的會聚式，肽鏈的增長使 用HBTU或HATU或HCTU或PyBOP等作為縮合劑，其合成方法包括如下步驟：

(1)三肽片段的合成：

(2)二肽片段的合成：