[發(fā)明專利]一種二羥丙茶堿的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910073645.7
• 申請日: 2009-01-13
• 公開（公告）號: CN101463033A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發(fā)明（設計）人: 王懷玉;劉暉;趙會娟;杜亞東;底輝鋒
• 申請（專利權）人: 石藥集團新諾威制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08;A61P11/06;A61P9/10
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司
• 代理人: 白海靜

技術領域

本發(fā)明涉及化合物的合成方法，具體地說是二羥丙茶堿的合成方法。

背景技術

二羥丙茶堿(DiproPhyllinum)為黃嘌呤類平喘藥，又名喘定、丙羥茶堿、甘油茶堿，其學名為1，3-二甲基-7-(2，3二羥丙基)-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮。二羥丙茶堿為茶堿的衍生物，作用與氨茶堿相似。其止喘作用較同劑量氨茶堿稍弱，但其副作用少，肌注疼痛反應小，口服對胃腸道幾無刺激。常用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及慢性肺氣腫等，也可用于心絞痛及心臟性水腫等。

目前，二羥丙茶堿的合成方法一般為將茶堿和氯丙醇在強堿性條件下進行縮合反應，以一元醇為溶劑生成粗品，再經(jīng)兩次活性碳脫色重結晶得成品二羥丙茶堿。反應時通常是先向反應釜中加入堿度為20％左右的離子膜堿(粒狀氫氧化鈉)，然后將茶堿和氯丙醇以1∶1.5的反應比投入反應釜中攪拌升溫，回流反應一小時后，蒸去生成的水分，再加入適量乙醇和活性炭回流脫色即可。該方法存在的不足之處是：反應體系為強堿性環(huán)境，產(chǎn)品純度及收率低(收率僅為65-70％)，且生產(chǎn)過程中可產(chǎn)生大量的廢水，環(huán)保性差。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的就是要提供一種新的二羥丙茶堿的合成方法，其不僅可有效提高產(chǎn)品的純度及收率，且有利于環(huán)境保護。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：

本發(fā)明所提供的二羥丙茶堿的合成方法是將茶堿和氯丙醇或溴丙醇按照1∶0.6～3的摩爾比，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，以碳酸堿為縮合劑，在80～130℃條件下進行縮合反應，反應時間0.5～3小時。

本發(fā)明所述的碳酸堿可選擇碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀、碳酸氫鉀。

為了進一步提高本發(fā)明方法的有益效果，

本發(fā)明所說的碳酸堿優(yōu)選無水碳酸鉀或無水碳酸鈉；

反應物茶堿和N，N-二甲基甲酰胺溶劑的重量比優(yōu)選1∶4～8；

茶堿和氯丙醇或溴丙醇在進行縮合反應時，氯丙醇或溴丙醇以滴加方式加入到反應液中；其滴加的時間最好控制在20～60分鐘。

本發(fā)明方法與原工藝相比具有以下有益效果。

(1)原工藝反應體系為水相，產(chǎn)生大量有機廢水，給環(huán)保帶來了巨大壓力。本發(fā)明方法采用有機相反應，反應溶劑可以回收再利用，從而有效減少了廢水排放，符合綠色環(huán)保理念。

(2)經(jīng)檢測表明，采用原工藝方法所得產(chǎn)品中氯丙醇殘留為100～200ppm；采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)品的氯丙醇殘留量在1.25ppm以下。

(3)原工藝生產(chǎn)的二羥丙茶堿其雜質有5種，主峰面積在80％左右；本發(fā)明方法生產(chǎn)的二羥丙茶堿其雜質減為4種，且含量變小，主峰面積增大到88～90％。

(4)本發(fā)明方法將產(chǎn)品收率提高到85％以上，從而提高了原料的利用率。

綜上所述，本發(fā)明方法反應條件溫和，操作簡便，收率高，所制備的產(chǎn)品質量高，且易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。它提供了一條新的二羥丙茶堿合成途徑。

具體實施方式：

實施例1：

將茶堿18克(100mmol)、無水碳酸鉀14.6克(101mmol)及N，N-二甲基甲酰胺85克依次加入250ml四口燒瓶中，攪拌升溫至90℃，并在此溫度下緩慢滴加氯丙醇12.16克(110mmol)，滴加時間20分鐘，然后保溫反應30分鐘。熱濾出去固體不溶物，將濾液進行減壓蒸餾。此時加入乙醇100ml(95％)及4克活性炭，回流保溫1小時，熱濾除炭，冷卻結晶即得成品二羥丙茶堿21.5克，收率85％。

實施例2：

將茶堿27克(150mmol)、無水碳酸鉀21.9克(152mmol)及N，N-二甲基甲酰胺135克依次加入500ml四口燒瓶中，攪拌升溫至105℃，并在此溫度下緩慢滴加氯丙醇30克(271.5mmol)，滴加時間30分鐘，然后保溫反應50小時。熱濾出去固體不溶物，將濾液進行減壓蒸餾。此時加入乙醇150ml(95％)及6克活性炭，回流保溫1小時，熱濾除炭，冷卻結晶即得成品二羥丙茶堿34.29克，收率90％。

實施例3：

將茶堿30.6克、無水碳酸鈉24.8克，及N，N-二甲基甲酰胺153克依次加入500ml四口燒瓶中，攪拌升溫至120℃，并在此溫度下緩滴加溴丙醇35克，滴加時間25分鐘，然后保溫反應30分鐘。熱濾出去固體不溶物，將濾液進行減壓蒸餾。此時加入乙醇200ml(95％)及6.8克活性炭，回流保溫1小時，熱濾除炭，冷卻結晶即得成品二羥丙茶堿38.0克，收率88％。

上述實施例所獲得的產(chǎn)物熔點162～163℃，產(chǎn)物結構用元素分析和UV、IR等分析證實為二羥丙茶堿。