[發明專利]一種香菇多糖注射液及其制備方法

無效

• 申請號: 200910071190.5
• 申請日: 2009-11-05
• 公開（公告）號: CN102048683A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 宋德成
• 申請（專利權）人: 天津太平洋制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/716;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/26;A61P37/02;A61P35/00
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技術領域

本發明屬于中藥制劑技術領域，涉及香菇多糖注射制劑，更具體的說，是一種香菇多糖注射液及其制備方法。

背景技術

香菇多糖通用名：香菇多糖注射液英文名：Lentinan?lnjection，主要成份為香菇多糖。化學名稱：β-(1→3)(1→6)-D-葡聚糖。化學結構式：分子式：(c6h10o5)n本品為無色澄明的液體。適應癥：免疫調節劑，用于惡性腫瘤的輔助治療.藥理作用：香菇多糖是一種具有免疫調節作用的抗腫瘤輔助藥物，能促進T、B淋巴細胞增殖，提高NK細胞活性。動物試驗顯示，本品對動物腫瘤(如S-180肉瘤及EC實體瘤)有一定抑制作用。重復給藥毒性：大鼠、犬和猴重復給藥試驗中均可見網狀內皮細胞腫大和增殖，在大鼠(≥0.03mg/kg，1個月；≥0.01mg/kg，3個月)和猴(≥2mg/kg，6個月)中，可見中小動脈動脈炎，在≥2mg/kg組中，部分犬和猴有胃腸道或膀胱出血及皮疹和潰瘍。以上病變除大鼠的動脈炎外，僅見于高劑量組，停藥后有恢復趨勢。猴和犬大劑量注射本品可產生泡沫細胞和血管炎，泡沫反應表現過量的多糖進入組織，特別是網狀內皮系統。遺傳毒性：本品致突變試驗結果陰性。生殖毒性：雌性大鼠妊娠前給予香菇多糖劑量達1.0mg/kg，未見異常。雄性大鼠給予0.01mg/kg未見授精異常，但在0.1和1.0mg/kg組可見輕至中度授精異常。在大鼠和免器官形成期給藥的試驗中，最大劑量分別為5.0mg/kg和1.0mg/kg，未見致畸作用，但仔鼠斷乳后體重略低。大鼠圍產期和哺乳期給予香菇多糖果劑量達5.0mg/kg時未見異常。

香菇多糖水溶性差，幾不溶于水，又非親脂性物質。該成分的這一特殊物理性質幾乎成為將其開發成藥品過程中的一個瓶頸，無論是口服還是注射給藥，制劑的研制極其遲緩，該發明專利名稱為“香菇多糖注射劑及其制備方法”文中提到采用丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇等有機溶媒增溶的方法制備注射劑，尤其強調采用丙二醇-乙醇兩者重量配比為0.5∶1-1∶0.5。我們在實驗研究中發現，如下的問題：

(1)香菇多糖在上述公開的溶劑中溶解度是極其有限，即使在溶解作用較好的乙醇中溶解度也僅為0.25％(g/100ml)左右，而且在加一定量水稀釋時即有沉淀析出。

(2)上述發明專利中提到的注射劑，用丙二醇-乙醇為溶媒，僅提到混合溶媒之間的配比，未提到藥物和混合溶媒之間的配比。因這類注射劑臨床使用時不能直接注射，而是需要用注射用水，氯化鈉或葡萄糖輸液稀釋后給藥，如在制劑處方中對藥物與非水溶劑比例、非水溶劑在處方中的比例不加以限定和不添加適當助溶劑以提高溶液穩定性，當臨床用適當溶媒稀釋使用時，即會出現溶液渾濁無法給藥等問題，很難達到注射給藥的要求。

(3)上述發明公開的實施例1中，采用100％非水溶劑溶解香菇多糖得到了所述注射液。但我們在實驗研究中發現，上述注射液在加入注射用水至10ml時溶液即出現渾濁，達不到注射給藥的要求。實驗證明：非水溶劑確實能提高香菇多糖的溶解度，但在注射劑處方中必須與香菇多糖、水、助溶劑以合理的配比，經適當的步驟和方法制備，才能夠獲得符合注射給藥要求的注射液。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷與不足，提供一種可以用任意比例的注射用水、氯化鈉或葡萄糖輸液稀釋，而保持溶液澄明度的香菇多糖注射液及其制備方法。

本發明的目的是通過下述技術方案來實現：

本發明的香菇多糖注射液，由香菇多糖、非水溶劑、助溶劑和注射用水組成，其中香菇多糖與非水溶劑的重量體積比(g/ml)為1∶100-1000，優選1∶200-600，非水溶劑在處方中的用量比為20～60％(v/v)，助溶劑用量為1～20％(w/v)，每支注射液中含香菇多糖0.5、1.0或2.0g/ml。

本發明所述的溶解香菇多糖用非水溶劑是指生理可耐受的乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200，400)等溶劑中的一種或幾種的混合溶劑。

所述助溶劑包括葡萄糖、山梨醇、甘露醇等，最好為葡萄糖或山梨醇。特別需要強調的是香菇多糖與非水溶劑的比例，這點對于制備保持溶液澄明度，符合注射給藥要求的注射液來說是至關重要的。如香菇多糖所占比例過大，則原料藥在非水溶劑中會達到飽和濃度，當制備過程中加處方量的水稀釋時溶液即會出現不同程度的渾濁現象，導致過濾困難和不必要的原料浪費以及影響注射液中藥物含量恒定等情況，增加生產難度；香菇多糖比例過小，則會不必要地增加非水溶媒用量，影響臨床用藥安全性。