[發(fā)明專(zhuān)利]一種使用NFOBS或NBSI氟化劑制備甾體六位氟基的合成工藝

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910070836.8
• 申請(qǐng)日: 2009-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102040645A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J75/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J75/00;C07J21/00;C07J7/00;C07J5/00;C07J71/00
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種制備甾體六位氟基的合成工藝，尤其是該工藝對(duì)甾體的分子結(jié)構(gòu)要求較少。

背景技術(shù)：

在皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)中引入6αF可以明顯增加抗炎的作用，許多常用的皮質(zhì)激素都具有6αF的結(jié)構(gòu)，如氟輕松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光學(xué)異構(gòu)體，其合成具有較大的難度。

歷史上許多科學(xué)家都在這方面進(jìn)行了多項(xiàng)的研究，取得了一定的成果。上世紀(jì)六十年代以來(lái)，科學(xué)家就通過(guò)各種合成方法得到甾體6αF物質(zhì)。

針對(duì)表皮質(zhì)醇為起始物的6αF合成工藝中，李玉華等(李玉華，劉其明，林培寧，等.膚輕松合成中氟化工藝改進(jìn).中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982；13(4)：19～20)對(duì)反應(yīng)的溫度、溶液pH、溶劑的極性等因素進(jìn)行條件優(yōu)化，使化合物7的收率由85％提高到92％。李金祿等(李金祿，王福軍，付錫珍.醋酸氟輕松6αF的生產(chǎn)工藝方法.CN1361110，2002)分析了高氯酰氟通過(guò)產(chǎn)生F+對(duì)C6進(jìn)行親電加成的反應(yīng)機(jī)理，針對(duì)高氯酰氟作為強(qiáng)氧化劑，易使C6氧化生成6位羥基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易產(chǎn)生高氯酸，使體系pH降低影響反應(yīng)進(jìn)行的缺點(diǎn)，在體系中加入(40～70)％的Na₂HPO₄緩沖液，穩(wěn)定了體系pH，從而提高了的收率和質(zhì)量，減少了雜質(zhì)的含量。錢(qián)衛(wèi)國(guó)等(錢(qián)衛(wèi)國(guó)，侯煒.氟輕松中間體6αF的生產(chǎn)工藝方法.CN1683388A，2005)在李金祿的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)，在體系中加入(10～50)％的NaHCO3緩沖液來(lái)維持體系的pH，使反應(yīng)可以在弱堿性下進(jìn)行，同時(shí)在反應(yīng)完畢后還加入了15％的亞硫酸鈉水溶液破壞生成的強(qiáng)氧化劑高氯酸鈉。

孫長(zhǎng)安等(孫長(zhǎng)安，王聯(lián)政，段鳳輝.醋酸膚輕松中間體“9α-氟物”生產(chǎn)工藝改革，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1983；14(7)：5～7)提出可先轉(zhuǎn)位，后溴羥環(huán)氧開(kāi)環(huán)生成化合物10的步驟調(diào)整為先溴羥環(huán)氧后轉(zhuǎn)位開(kāi)環(huán)。由于先形成的β環(huán)氧增加了甾核β-位的空間位阻，有利于6位的氟原子由甾核β-位轉(zhuǎn)為α-位，從而使轉(zhuǎn)位產(chǎn)率提高。此外，轉(zhuǎn)位使用的氯化氫/氯仿反應(yīng)體系可改變?yōu)榉瘹?二甲基甲酰胺，從而使轉(zhuǎn)位、氟化氫開(kāi)環(huán)兩步反應(yīng)變成“一鍋法”而縮短了反應(yīng)步驟。

當(dāng)甾體6位產(chǎn)生β位F，可以通過(guò)新型轉(zhuǎn)位試劑轉(zhuǎn)換為6αF，早期的轉(zhuǎn)位一般選擇在合適的有機(jī)溶劑中使用鹽酸或氫氧化鉀來(lái)進(jìn)行，反應(yīng)條件劇烈，容易對(duì)體系中環(huán)氧、酯基等造成影響。

Da?Col報(bào)道(Da?Col?M.A?process?for?the?preparation?of?6α-fluoro?steroids.WO2003082896A2，2003)當(dāng)起始物是純6β構(gòu)型物或高比例6β與6α異構(gòu)體混合物時(shí)，在非質(zhì)子性溶劑中使用有機(jī)堿DBU或DBN作為轉(zhuǎn)位試劑，條件溫和，不影響敏感官能團(tuán)，產(chǎn)物的6α/6β構(gòu)型比例大于90∶10。

氟化反應(yīng)所用的氟化試劑為高氯酰氟，它是一種爆炸性及腐蝕性的危險(xiǎn)試劑，操作要求嚴(yán)格并需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，存在安全隱患。90年代初，出現(xiàn)了一類(lèi)新型且安全的氟化試劑如Selectfluor等，它們能夠游離出F+離子，對(duì)體系中的負(fù)電中心進(jìn)行親電進(jìn)攻。最初這些氟化試劑被廣泛應(yīng)用于芳香環(huán)、烯烴、烯醇醚等有親電中心的非甾體化合物的氟化。

2003年俞迪虎(中國(guó)專(zhuān)利200310109243.0)報(bào)道應(yīng)用Selectfluor到與含9β，11β-環(huán)氧的甾體衍生物進(jìn)行6α-氟化反應(yīng)，可以省去轉(zhuǎn)位反應(yīng)直接一步得到含量高于90％的6α-氟異構(gòu)體。2008年，劉彩田等(CN101250213A)以9β，11β-環(huán)氧-3β，17α，21-三羥基孕甾-3，5-二烯-3，17，21-三酯為原料，用Selectfluor進(jìn)行上6-氟反應(yīng)，在反應(yīng)體系中加入緩沖溶液，嚴(yán)格控制反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度，得到高含量的6α-氟化物。該方法使反應(yīng)體系始終處于穩(wěn)定可控的安全狀態(tài)，避免了使用具爆炸性和腐蝕性的高氯酰氟。新型氟化試劑的使用免去了轉(zhuǎn)位的步驟，直接一步得到6α構(gòu)型產(chǎn)物，雜質(zhì)少、產(chǎn)率高。

但是Selectfluor由于結(jié)構(gòu)特殊，其制造成本較高，價(jià)格昂貴，在工業(yè)化過(guò)程中受到極大的限制。

a.X₁＝X₂＝OSO₂CF₃；?????b.X₁＝X₂＝HSO₄；