[發(fā)明專(zhuān)利]糖皮質(zhì)激素的氨磺酰基雜芳基羧酸酯衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910070064.8
• 申請(qǐng)日: 2009-08-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101987862A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07J43/00
• 分類(lèi)號(hào): C07J43/00;C07J33/00;A61K31/58;A61P27/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素的氨磺酰基雜芳基羧酸酯衍生物及制備方法，及其在制備治療人或哺乳動(dòng)物疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

碳酸酐酶(Carbonic?Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，它能可逆性地催化CO₂的水合反應(yīng)，產(chǎn)生參與人體多種生理功能的HCO3^-及H⁺。人體中也含有多種碳酸酐酶的同工酶，它們廣泛分布于多種組織器官中，其中催化CO₂水合效率最高、研究也最為透徹的是碳酸酐酶II(CA?II)。雖然碳酸酐酶II催化的只是一個(gè)簡(jiǎn)單的生理反應(yīng)，但是其催化的底物CO₂及產(chǎn)物HCO3^-、H⁺卻與人體多種生理及病理活動(dòng)關(guān)系密切，如呼吸過(guò)程中代謝組織與肺之間CO₂、HCO3^-的轉(zhuǎn)運(yùn)，pH與CO₂濃度之間的平衡，組織器官中電解質(zhì)的分泌，青光眼、骨質(zhì)疏松癥、癲癇、腫瘤等疾病的形成。據(jù)此，科研人員開(kāi)發(fā)了多種藥物，例如治療青光眼的藥物乙酰唑胺、抗癲癇藥物托吡酯及Vicker等合成得到并已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)的抗癌藥667-COUMATE。

碳酸酐酶在睫狀上皮細(xì)胞中催化CO₂和H₂O最終生成HCO₃^-，透過(guò)腔膜分泌于房水，由于溶液要保持電中性，Na⁺向房水分泌增加，同時(shí)帶動(dòng)Cl^-向房水遷移，從而在房水形成高滲透壓，這就促進(jìn)H₂O向房水方向運(yùn)動(dòng)，保持房水的離子平衡及其流量，而青光眼病人由于房水回流不暢而引起眼內(nèi)壓升高。碳酸酐酶抑制劑(Carbonic?Anhydrase?Inhibitors，CAIs)可抑制CA的活性，使HCO₃^-的生成減少，從而減少HCO₃^-、Na+、Cl^-和H₂O進(jìn)入房水，使房水生成減少，起到降低眼內(nèi)壓作用，臨床上用于治療青光眼(Coulson?C?J.Molecular?Mechanism?of?DrugAction[M].Newyork：Talyor&Francis，1988，111.)。該類(lèi)藥物的全身制劑已用于臨床40余年，例如1954年作為第一個(gè)臨床用于抗青光眼的口服CAIs藥物乙酰唑胺(acetazolamide)，但由于該藥物其脂溶性低，口服吸收后眼內(nèi)分布少，因而其使用劑量大(每天1000rag)，致使其血藥濃度很高，由于其作用專(zhuān)一性不強(qiáng)而抑制非眼部CA，產(chǎn)生明顯的副作用。類(lèi)似的口服藥還有醋甲唑胺(methazolamide)、雙氯非那胺(diclofenamide)等。用口服CAIs降低眼內(nèi)壓，雖然非常有效，但由于其對(duì)非眼組織CA的抑制，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，用藥初期可出現(xiàn)多尿(對(duì)腎近曲小管CA的抑制)，許多病人會(huì)產(chǎn)生惡心、胃腸不適和疲勞等癥狀(在某種程度上與經(jīng)常發(fā)生代謝性酸中毒有關(guān))，部分病人產(chǎn)生腎結(jié)石，極少數(shù)發(fā)生致命的再生障礙性貧血。這些副作用的嚴(yán)重程度及發(fā)生頻率，使得口服CAIs在大多數(shù)情況下僅作為最后的治療選擇。開(kāi)發(fā)局部滴用的CAIs制劑，以消除全身副作用一一直是人們追求的目標(biāo)。

鑒于第一代口服CAIs會(huì)導(dǎo)致全身副作用，早在20世紀(jì)50年代就有人開(kāi)始研究局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世紀(jì)80年代再度掀起研究高潮，并最終于20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)了第二代局部用CAIs多爾唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。作為有效的抗青光眼局部用CAIs至少具備3個(gè)特點(diǎn)：①?gòu)?qiáng)CA選擇性抑制活性；②高水溶性，以便制成大約2％的滴眼液及在房水形成高濃度；③較高脂溶性，以達(dá)到高的角膜透過(guò)率。后2個(gè)特點(diǎn)共同作用才能使藥物在眼睫狀體達(dá)到治療濃度。20世紀(jì)80年代再度掀起研究高潮，并最終于20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)了第二代局部用CAIs多爾唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多爾唑胺和布林唑胺具有強(qiáng)效局部抗青光眼作用，但臨床用藥為其鹽酸鹽，pH為5.5，對(duì)眼睛有刺激，且其作用時(shí)間短，一次給藥后降眼壓作用只能維持2～3小時(shí)，這就要求1天給藥多次。因此也就為研究抗青光眼CAIs提出了目標(biāo)，即研究長(zhǎng)效無(wú)眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。