[發明專利]含苯甲酸利扎曲普坦緩控釋劑型、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910069712.8
• 申請日: 2009-07-13
• 公開（公告）號: CN101953833A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 李洪起;任曉文;連瀟嫣;王博
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K31/4196
• 分類號: A61K31/4196;A61K47/38;A61K47/32;A61K47/36;A61K9/24;A61K9/28;A61K9/52;A61P25/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及包含苯甲酸利扎曲普坦的緩控釋劑型、其制備方法和用途。

技術背景

苯甲酸利扎曲普坦(Rizatriptan?Benzoate，RZT)是由默克公司研制的第二代曲普坦類偏頭痛治療藥物，其是一種高選擇性的5一羥色胺受體激動劑，具有起效迅速，耐受性好，毒副作用低等優點，是目前治療偏頭痛最有效和常用的藥物。據不完全統計，我國大約有2億～3億的偏頭痛患者，其中近3/4為女性.苯甲酸利扎曲普坦口服后吸收完全，其平均絕對生物利用度大約為45％，達到平均最高血漿濃度(Cmax)大約1～1.5小時(Tmax)。未見偏頭痛發作對本品吸收或藥代參數的影響。苯甲酸利扎曲普坦的血漿半衰期(t1/2)在男性和女性的平均值為2～3小時，其曲線下面積(AUC)女性比男性大約高30％，平均達峰濃度比男性約高11％，而達峰時間一致。多劑量給藥沒有發生蓄積效應。平均表觀分布容積(d)在男性大約為140L，而女性為110L。該藥的血漿蛋白結合較低約為14％。

苯甲酸利扎曲普坦主要通過單胺氧化酶-A(MAO-A)氧化脫氨基作用代謝為吲哚乙酸(對5-HT1B/1D受體沒有活性)，少量代謝為N-去甲基利扎曲普坦(一種對5-HT1B/1D受體作用與母體復合物相似活性的代謝物，其血漿濃度大約為母體復合物的14％，)它們的消除率相似。其它較少的代謝物如N-氧化物、6-羥基復合物及6-羥基代謝物結合的硫酸鹽，對5-HT1B/1D受體均沒有活性。本品不抑制人肝細胞色素P4503A4/5，1A2，2C9，2C19和2E1，是P4502D6的競爭性抑制劑，且抑制濃度卻要求極高水平。苯甲酸利扎曲普坦在健康非偏頭痛老年人志愿者(年齡在65～77歲之間)的藥代動力學與在健康非偏頭痛年輕志愿者(年齡在18～45歲之間)體內相似。給輕酒精性肝硬化引起的肝損害患者口服后的血漿濃度與健康對照組相似，腎功能不全的病人(肌酐清除率為10～60mL/min/1.73m2)本品的AUC0-∞與健康人沒有明顯差異。

苯甲酸利扎曲普坦其化學名稱為：N，N-二甲基-2-[5-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸鹽，溶于水(42mg/ml)。國內上市劑型為片劑和膠囊劑，其規格為5mg和10mg；國外上市劑型為普通片劑和口腔崩解片，商品名為MAXALT和MAXALT-MLT，規格分別為5mg和10mg。發明專利CN1868472公開了一種抗偏頭痛的苯甲酸利扎曲普坦片劑的制備方法，為一普通制劑，屬于醫藥技術領域。普通片劑一般用法用量為口服一次5～10mg(1～2片)，每次用藥的時間間隔至少為2小時，一日最高劑量不得超過30mg(6片)。因此其普通制劑通常存在用藥頻繁，血藥濃度波動較大的缺點，所以將本品制備成緩釋制劑具有較大的意義。其結構式為：

發明內容

根據本發明的新劑型由兩部分組成，其適合在預定時間段內，按兩相溶解分布，其中第一相是速釋相而第二相是延緩釋放相。本發明的新劑型能夠在偏頭痛時間相一致的時間段通過速釋相快速釋放的特點，快速起效，之后在延緩釋放相作用下持續釋放，延長作用時間。

“藥物總量”是指根據本發明的完整劑型中所包括的藥物重量。

第一相或速釋相是在合適的體外溶出度測定實驗中從0到30分鐘的溶解分布中的那一部分。合適的溶解出度測定實驗是按照中國藥典2005年版附錄關于溶出度記述的測定方法，在溶出儀中在37℃下的溶出介質中進行，或作本領域內技術人員熟知的變動。在此相期間溶解的藥物比率是30分鐘時已溶解的藥物總量。在根據本發明的劑型的有利實施方案中，90％或以上部分的被分配到第一相的藥物在20分鐘內并更優選在15分鐘以內溶解。

第二相或緩釋相是在合適的體外溶解實驗條件下，30分鐘以后的時間段內仍持續的溶解分布的那一部分。本發明因而提出藥物劑型的第二相完全溶解時間是在2-8小時之間，并優選在2.5～4.0小時之間。

第一相的迅速釋放誘導患者迅速止痛而第二相使血藥水平保持在峰水平，或低于峰水平但高于速釋劑型在相同給藥時間后所獲得的水平，而維持藥物的作用療效。

因而，本發明提出苯甲酸利扎曲普坦的劑型，其以釋放藥物總量90％的時間定義的完全溶解時間在2和8小時之間并優選在2.5和4小時之間。藥物總量的25-70％，優選在40-60％之間，可在速釋相期間釋放。