[發(fā)明專利]一種糠酸莫米松泡沫劑組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910069409.8
• 申請日: 2009-06-24
• 公開（公告）號: CN101926765A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/58;A61P1/00;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種泡沫劑組合物，特別涉及一種含有糠酸莫米松的泡沫劑組合物。

背景技術(shù)

慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis，UC，簡稱潰瘍性結(jié)腸炎)是一種病因尚不十分清楚的慢性疾病，主要是侵及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，常始自左半結(jié)腸，可向結(jié)腸近端乃至全結(jié)腸，以連續(xù)方式逐漸進展。臨床癥狀輕重不一，可有緩解與發(fā)作相交替，患者可僅有結(jié)腸癥狀，也可伴發(fā)全身癥狀。UC的治療藥物主要有氨基水楊酸類如美沙拉嗪、抗生素、糖皮質(zhì)激素和促皮質(zhì)素、免疫調(diào)節(jié)藥等。其中，糖皮質(zhì)激素的近期療效較好，有效率可達90％能抑制炎癥和免疫反應(yīng)，緩解中毒癥狀。一般適用于磺胺類藥物治療無效、急性發(fā)作期或暴發(fā)型病例。

德國Dr.Falk?Pharma?GmbH公司于1998年在歐洲生產(chǎn)了一種商品名為BUDENOFALK的布地奈德直腸泡沫劑，用于治療UC。但是該制劑由于膨脹比較低，只能到達近段的乙狀結(jié)腸。對于遠(yuǎn)端結(jié)腸的擴展能力很弱。并且在該泡沫劑中作為活性成分的布地奈德溶于丙二醇，雖然美國食品藥品管理局(FDA)及美國化妝品成分審核委員會，大致上都認(rèn)定丙二醇安全性較高，并且中國藥典2005年版第896頁收載有丙二醇，但在丙二醇的物質(zhì)安全資料表(Material?Safty?Date?Sheets)上，則談到了丙二醇對皮膚具有原發(fā)性刺激作用，有可能會引起主觀上的灼熱感、刺痛感及癢感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶劑的特性，長期使用高濃度的丙二醇，對表皮皮脂結(jié)構(gòu)會有影響；此外，由于丙二醇對皮膚和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在濃度較高，密封使用的情況下，更容易引起皮膚發(fā)紅、起紅疹、脫皮刺癢及粗糙的情形；約有1～5％的人會在接觸到丙二醇時產(chǎn)生局部皮膚過敏性濕疹反應(yīng)即過敏性皮炎，而對于過敏性體制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或藥品會引起全身性皮膚過敏反應(yīng)。由此可見，丙二醇對結(jié)腸黏膜具有潛在的刺激性，有可能會加重潰瘍。此外，在穩(wěn)定性實驗中我們發(fā)現(xiàn)，雖然在有效期內(nèi)該泡沫劑的活性成分能夠滿足要求，但其有效成分的分解仍然較為嚴(yán)重，這對該藥物的制劑生產(chǎn)產(chǎn)生以及儲存銷售均產(chǎn)生了不利影響。

中國專利申請CN200780002784.x公開了一種不含乳化蠟和/或礦物油的高膨脹比的糖皮質(zhì)激素泡沫劑，雖然該申請說明書中也公開了其有效成分可以為布地奈德、三甲基乙酸替可的松、美沙拉嗪及其可藥用的鹽，但其說明書中只公開了以一種潑尼松龍的水溶性的鈉鹽——強的松龍間磺基苯甲酸鈉為活性成分制備泡沫劑的技術(shù)方案，并未公開任何以上述非水溶性的活性成分如何制備稱為泡沫劑。在制劑學(xué)上，水溶性與非水溶性的活性成分在制備成制劑時無論是工藝、配方都有很大的不同。該申請中公開的技術(shù)方案無法適用于眾多其他的非水溶性的活性成分。另外實驗中我們發(fā)現(xiàn)，雖然該申請聲稱水溶性的強的松龍間磺基苯甲酸鈉直腸治療使用時吸收很少而局部作用較強，但實際上的治療效果并不令人滿意，據(jù)分析是因為水溶性的成分不容易在結(jié)腸中保持，并且對于患有潰瘍性結(jié)腸炎的患者來說，其結(jié)腸黏膜由于表層分泌黏液的杯狀細(xì)胞的破壞，其表面由于缺乏粘液而難于吸收藥物，造成了藥物的局部作用在結(jié)腸的潰瘍表面無法發(fā)揮。

糠酸莫米松(fluticasone?propionate，CAS：80474-14-2)是一種強效局部作用糖皮質(zhì)類固醇激素制劑，其分子式如下：

由于全身糖皮質(zhì)激素作用很小，糠酸莫米松廣泛被用于治療哮喘、過敏性鼻炎以及皮膚等局部炎癥等過敏性疾病并且效果良好。

然而，對于利用糠酸莫米松治療潰瘍性結(jié)腸，現(xiàn)有技術(shù)中報道卻并無報道。我們采用每次服用0.25mg，每天一次的給藥量持續(xù)7天給予潰瘍性結(jié)腸炎模型的大鼠口服糠酸莫米松治療的臨床實驗，然而該實驗表明糠酸莫米松在上述給藥劑量下與安慰劑相比并沒有明顯的療效。根據(jù)我們分析，造成糠酸莫米松沒有效果的原因，可能是給藥劑量過少，并且糠酸莫米松在到達結(jié)腸病灶處之前就被吸收，而其本身的全身糖皮質(zhì)激素作用很低造成的。

發(fā)明內(nèi)容：

根據(jù)我們的研究，造成糠酸莫米松口服治療潰瘍性結(jié)腸炎時療效較差的原因主要是有效量的糠酸莫米松難以到達位于結(jié)腸的病灶位置，而在結(jié)腸之前的腸道就被吸收了，由于其全身糖皮質(zhì)激素作用很弱，因此不能發(fā)揮抗炎作用，作為一種強效局部作用糖皮質(zhì)激素，使糠酸莫米松能夠治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵在于使其能夠以有效劑量到達潰瘍性結(jié)腸炎的病灶部位。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種新的直腸泡沫劑組合物，含有作為活性成分的糠酸莫米松和一種或幾種藥學(xué)上可接受的適用于泡沫劑的輔料。