[發(fā)明專(zhuān)利]明膠微球/磷酸鈣骨水泥復(fù)合的多級(jí)釋藥載體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910068886.2
• 申請(qǐng)日: 2009-05-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101564556A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡舒;盧姍姍;周維;翟羽佳;許國(guó)華
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61L27/42
• 分類(lèi)號(hào): A61L27/42;A61L27/24;A61L27/12;A61F2/28
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專(zhuān)利代理事務(wù)所
• 代理人: 王 麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種明膠微球/磷酸鈣骨水泥復(fù)合的多級(jí)釋藥載體的制備方法，屬于生物醫(yī) 藥材料制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著交通事故的頻繁發(fā)生以及人口的老齡化，因骨折、骨瘤或骨質(zhì)疏松等原因造成骨 缺損的病人越來(lái)越多，因此骨修復(fù)治療的研究越來(lái)越受到人們的關(guān)注。傳統(tǒng)的骨修復(fù)治療 容易引起術(shù)后并發(fā)癥，而這些反應(yīng)依次發(fā)生在術(shù)后數(shù)天、數(shù)周和數(shù)月并依次增加，因此需 要在術(shù)后不同時(shí)期對(duì)應(yīng)使用不同的藥物進(jìn)行治療。如果能一次性負(fù)載多種藥物，并使其定 時(shí)定量依次釋放，將極大地減輕病人的痛苦。目前常采用口服或注射等給藥方式，這些給 藥方式容易造成藥物在體內(nèi)釋放時(shí)出現(xiàn)濃度忽高忽低，甚至引起毒副作用，并且藥物利用 率也很低。針對(duì)這些情況，人們提出了一種新型的給藥方式，即將藥物負(fù)載于骨修復(fù)支架 中，再把這種釋藥載體支架植入骨修復(fù)處，使其承載的藥物能持續(xù)、穩(wěn)定、高效地緩慢釋 放，達(dá)到骨修復(fù)和治療同步進(jìn)行的目的，要達(dá)到預(yù)期效果，其關(guān)鍵在于釋藥載體的開(kāi)發(fā)。

目前，國(guó)內(nèi)外研究較多的骨修復(fù)釋藥載體主要有多孔羥基磷灰石陶瓷和高分子微球與 磷酸鈣骨水泥復(fù)合的支架體系。由于多孔羥基磷灰石陶瓷(HAP)微球或支架的化學(xué)組成 與人體骨一致，因此具有良好的生物相容性，可廣泛應(yīng)用于骨修復(fù)釋藥載體。如文獻(xiàn)(劉 偉張等，華西藥學(xué)雜志，1997，vol14(3)，p172-174)報(bào)道了多孔羥基磷灰石陶瓷作為藥 物載體制備的人工骨，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)載藥HAP人工骨在骨修復(fù)過(guò)程中具有一定的藥物緩釋治 療作用。世界專(zhuān)利WO?98/43558和美國(guó)專(zhuān)利5,055,307均報(bào)道了陶瓷微球載體的制備特點(diǎn)。 這類(lèi)載體材料的脆性大、強(qiáng)度差、難以塑形，且陶瓷的高溫?zé)Y(jié)導(dǎo)致HAP生物活性下降， 在體內(nèi)吸收困難，易引起骨溶解；同時(shí)藥物是通過(guò)浸泡多孔HAP陶瓷進(jìn)行表面吸附載藥， 吸附量少，難于精確控制載藥劑量，在體內(nèi)緩釋時(shí)間短且難以控制，因而限制了其在臨床 上的應(yīng)用。另一類(lèi)骨修復(fù)釋藥載體就是高分子微球與磷酸鈣骨水泥復(fù)合的支架體系；磷酸 鈣骨水泥(CPC)在室溫可自固化轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，具有隨意塑性的特點(diǎn)，生物活性良 好。與其它骨修復(fù)釋藥載體相比，具有不可取代的優(yōu)勢(shì)。但CPC也存在一些難以克服的問(wèn) 題，如固化體的孔隙率較低，且孔徑較小，新骨難以長(zhǎng)入；同時(shí)降解緩慢不利于骨快速愈 合，藥物釋放速率無(wú)法控制等，這使得CPC載體的應(yīng)用受到了限制。雖然通過(guò)將碳酸氫鈉、 氯化鈉晶粒或蔗糖等加入CPC中可以制備較大孔徑的多孔骨水泥材料，如US7,381,262， 但孔隙率增加會(huì)導(dǎo)致材料強(qiáng)度急劇下降。近期研究發(fā)現(xiàn)將CPC與高分子微球復(fù)合所構(gòu)建的 藥物載體能很好地解決以上問(wèn)題。目前復(fù)合較多的高分子微球有聚乳酸/乙醇酸共聚物 (PLGA)、殼聚糖、明膠微球等。如CN?101249281公開(kāi)了一種磷酸鈣骨水泥/PLGA/頭孢 唑啉鈉復(fù)合材料，它利用干法球磨將磷酸鈣骨水泥和聚乳酸-聚羥基乙酸微球均勻混合，然 后將設(shè)定量的抗生素頭孢唑啉鈉充分溶于去離子水中配成調(diào)和液，按設(shè)定的固液比將其混 合，即可自動(dòng)固化形成高強(qiáng)度負(fù)載抗生素且可控制藥物緩釋的人工骨活性材料。US 5,866,155也公開(kāi)了類(lèi)似的PLGA/磷酸鈣骨水泥復(fù)合材料的制備方法。但是，PLGA在降解 過(guò)程產(chǎn)生的酸性環(huán)境易導(dǎo)致無(wú)菌性炎癥，且PLGA含量過(guò)高將導(dǎo)致磷酸鈣骨水泥不能固化， 從而極大地限制了它在臨床上的應(yīng)用。同樣CN?1736928也報(bào)道了將殼聚糖微球與磷酸鈣 骨水泥復(fù)合，制備可體內(nèi)降解成孔、初期強(qiáng)度高、后期降解速度較快的磷酸鈣骨水泥復(fù)合 支架的制備方法，該復(fù)合材料的強(qiáng)度提高到15MPa，但由于殼聚糖微球降解產(chǎn)物呈堿性， 抑制了磷酸鈣骨水泥基體的降解，從而影響新骨生成。明膠作為藥物載體主要是利用了其 獨(dú)特的理化性能：能形成凝膠，易于成型，能被酶降解，被人體吸收；但未經(jīng)交聯(lián)改性的 明膠遇水迅速溶脹、溶解，達(dá)不到緩釋作用。當(dāng)明膠與別的物質(zhì)(如戊二醛)發(fā)生交聯(lián)反 應(yīng)，形成緩釋層，避免了藥物的“突釋現(xiàn)象”。對(duì)明膠微球交聯(lián)改性的研究報(bào)道很多，如 專(zhuān)利CN101099739，CN101167736，US7282220，US?20070264341等。CN101099739涉及 恩諾沙星明膠微球及其制備方法。以A型明膠作為載體，以恩諾沙星為載藥，戊二醛為交 聯(lián)劑，采用乳化冷凝法制備了靜脈注射后靶向肺部的明膠微球。該微球載藥量為5～50wt％， 具有肺靶向性，可有效降低原有藥物的毒副作用，在肺部具有長(zhǎng)效作用。CN101167736公 開(kāi)了一種阿奇霉素微球制備方法，采用生物可降解的明膠，通過(guò)乳化凝聚法制得微球，由 于戊二醛的交聯(lián)作用，使得微球作用強(qiáng)而持久、療效高，提高藥物生物利用度。US7282220 公開(kāi)了一種制備載肝磷脂明膠微球的方法，采用乳化-溶劑揮發(fā)法，并選用京尼平作交聯(lián)劑， 明顯減緩藥物釋放，達(dá)到了長(zhǎng)效釋藥的目的。但明膠微球載體本身不能作為骨修復(fù)支架， 只有與其它支架復(fù)合才能構(gòu)建可作為骨修復(fù)的藥物載體支架。