[發(fā)明專利]左亞葉酸鈉穩(wěn)定的口服制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910068535.1
• 申請日: 2009-04-20
• 公開（公告）號: CN101862333A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 連瀟嫣;任曉文;李洪起;李鵬旺;李玉亮;靳朝東;鄒美香;石玉;薛津;吳疆
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K9/20;A61K9/48;A61K9/16;A61K9/08;A61J3/00;A61P7/06;A61P39/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明是涉及一種含活性成分左亞葉酸鈉的穩(wěn)定的口服制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，除用于各種原因引起的巨幼細胞性貧血外，主要用于腫瘤化療的輔助用藥。

背景技術(shù)

惡性腫瘤目前已成為我國最常見的疾病之一。隨著人口老化、城市人口增長、環(huán)境惡化，全國癌癥的發(fā)生與死亡人數(shù)將會繼續(xù)增加。雖然癌癥的死亡率較高，但并非不治之癥。隨著化療、放療等治療手段的發(fā)展，癌癥患者的五年生存率逐年提高。當前，化療是腫瘤綜合治療的主要手段之一，隨著新型化療藥和輔助化療藥的不斷涌現(xiàn)，如何合理選擇和搭配各種抗腫瘤的藥物資源，對于提高治愈率，延長患者的生存期，提高其生存質(zhì)量具有重要的意義。其中活性成分左亞葉酸為較好抗巨幼細胞貧血和腫瘤化療的輔助用藥。

左亞葉酸是亞葉酸具有生物學活性的左旋異構(gòu)體，也是抗腫瘤劑治療的解毒劑。亞葉酸是四氫葉酸的甲酰衍生物，即葉酸的活性形式，和各種代謝過程有關(guān)：包括喋呤的合成、嘧啶核苷酸的合成和氨基酸的代謝。研究發(fā)現(xiàn)亞葉酸幾乎所有的藥理學活性都存在于L-光學異構(gòu)體。左亞葉酸頻繁用于減少葉酸拮抗劑的毒性和抵抗他們的作用，如氨甲喋呤。左亞葉酸和葉酸拮抗劑共同透過細胞膜轉(zhuǎn)運機制，競爭性進入細胞，刺激葉酸拮抗劑流出。它也可以通過充實減少的葉酸庫來阻止葉酸拮抗劑的影響，從而保護細胞。通過二氫葉酸還原酶左亞葉酸不需要減少。

左亞葉酸的藥理作用與亞葉酸相似，藥理活性明顯高于亞葉酸，其用藥劑量是亞葉酸的1/2。左亞葉酸不以二氫葉酸還原酶作用即可參與一碳集團轉(zhuǎn)移，繞開被甲氨喋呤抑制的二氫葉酸還原酶進入遠端葉酸循環(huán)，從而阻止了細胞死亡，在大劑量甲氨喋呤化療后升高細胞內(nèi)還原性葉酸濃度，恢復(fù)依賴于四氫葉酸的大分子合成(包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)等)，從而減少甲氨喋呤的副作用。且左亞葉酸可以主動或被動地通過細胞膜，左亞葉酸基本作用和葉酸相同，但效果優(yōu)于葉酸，因為葉酸在肝及骨髓中先變?yōu)閬喨~酸才能起作用，而左亞葉酸為亞葉酸的活性形式，也具有刺激白細胞生長成熟的作用，能改善巨幼細胞性貧血。

國外首先上市了亞葉酸鈣，而后左亞葉酸鈣的水針劑、凍干針劑由美國惠氏藥品公司首先研制成功，94年首先在英國上市，并已在意大利、加拿大、日本、南非、芬蘭、冰島等10多個國家上市。

左亞葉酸鈉的性質(zhì)與左亞葉酸鈣有區(qū)別。文獻報道左亞葉酸鈉的藥效和安全性優(yōu)于亞葉酸鈉和左亞葉酸鈣；并由于溶解度等原因，左亞葉酸鈉在制劑學上具有優(yōu)勢。作為注射劑，左亞葉酸鈣需要緩慢滴注，以避免血漿中過高的鈣離子濃度而引起高血鈣的發(fā)生，左亞葉酸鈉注射劑沒有這方面的問題；而作為長期口服制劑，左亞葉酸鈉鹽和鈣鹽相比，也不必擔心惡性腫瘤患者鈣離子濃度過高而帶來的副作用。同時，左亞葉酸鈉溶解度明顯高于左亞葉酸鈣，有利于體內(nèi)吸收；并使制劑體積縮小，和其他溶液相容性也優(yōu)于左亞葉酸鈣。

目前已公開的專利有以下幾篇：CN1559412A公開了亞葉酸鈉凍干粉針劑及其制備方法。CN1820753的中國專利公開了含有亞葉酸鈉的凍干粉針及其制備方法。CN1799546的中國專利公開了亞葉酸鈉注射液及其制備方法。CN101229167A的中國專利公開了藥物左亞葉酸鈉的制備方法和制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用，通過該方法得到左亞葉酸鈉的注射制劑。未見左亞葉酸鈉制備口服制劑的報道。

口服給藥制劑：是指在胃腸道內(nèi)崩解完全，釋放活性成分的制劑，該制劑適于患者方便地每天服用3-4次，每次1-4個制劑單位，使活性成分在患者體內(nèi)發(fā)揮其應(yīng)有治療作用，更方便于患者使用，提高了順應(yīng)性和藥物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

在國外上市的亞葉酸鈉注射液的說明書中，其貯存條件需低溫冷藏。經(jīng)試驗，本申請的發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)左亞葉酸鈉制備注射制劑較不穩(wěn)定，尤其在高溫、光照、氧化條件下放置易變色。且作為注射制劑，患者給藥不便、順應(yīng)性較差。

本發(fā)明的一目的是提供一種左亞葉酸鈉的穩(wěn)定的口服制劑，該制劑克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點和不足，給藥方便、儲藏穩(wěn)定，提高了用藥安全性。

本發(fā)明的另一目的是提供一種左亞葉酸鈉的口服制劑，該制劑每單位含有1-200mg(以左亞葉酸計)的左亞葉酸鈉，優(yōu)選1-75mg；其中，主藥與輔料的重量配比為1∶1-1∶100，優(yōu)選1∶10-1∶60。

本發(fā)明的再一目的是提供左亞葉酸鈉穩(wěn)定的口服制劑的制備方法，該制劑能快速而完全地釋放藥物，充分發(fā)揮活性成分左亞葉酸的治療作用，適于患者每天服用1-4次，每次1-4個制劑單位。