[發明專利]N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺類化合物在制備抗惡性腫瘤藥物方面的應用

無效

• 申請號: 200910068159.6
• 申請日: 2009-03-18
• 公開（公告）號: CN101537007A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 楊純正;高瀛岱;熊冬生;紀慶;秦立;蘇曄;周園;劉娟妮;周圓;張永慈;楊銘
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院血液病醫院（血液學研究所）
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;C07D487/04;C40B30/06;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種抗惡性腫瘤的化合物的應用，屬于抗腫瘤藥物的研究領域。具體的說，本發明 涉及一種N-(噻吩-2)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺類化合物及其取代物在抑制肺癌、骨肉瘤、卵 巢癌、宮頸癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中的用途。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的一大類疾病，其形成主要原因是細胞基因水平的變異所導致的 細胞異常增生。真核細胞的增殖分裂是一個精確而復雜的調控過程。增殖過程是通過細胞周期來完 成的，而細胞周期的有序進行，有其嚴格的分子調控機制。隨著分子生物學的發展，這些復雜的調 控分子及其作用機制慢慢為人類所發現和闡明。目前已發現的參與細胞周期調控主要有三大類分子： 細胞周期依賴性激酶(cyclin-dependent?kinases，CDKs)，細胞周期蛋白(cyclins)，細胞周期蛋白依 賴性激酶抑制劑(cyclin-dependent?kinase?inhibitors，CKIs)，其中CDK處于中心地位。cyclin可以與 對應的CDK以1∶1方式結合形成復合物，作為該復合物的調節亞基對相應的CDK的活性進行正 性調節，研究表明，未結合cyclin的CDK及CDK單體均無活性。而與cyclin作用相反的CKI則是 一類負性調節CDK的核蛋白。

據研究統計顯示，有超過90％的人類癌癥中cyclin，CDK，CKI和Rb途徑中相關基因發生了變 異，其中CDK和其相應的cyclin的失常最為頻繁，由此可見其重要性。CDK家族目前已經發現十 三個成員(CDK1-CDK13)按其胞內功能不同分為兩類：控制細胞周期的CDKs和控制細胞轉錄的 CDKs。CDK9屬于后者。CDK9屬于絲氨酸類激酶，它與對應cyclin(s)結合形成的復合物叫做正性 轉錄延長因子b(P-TEFb)，該復合物能夠磷酸化RNA聚合酶II(RNA?polymerase?II)和一些負性 轉錄延長因子(NELF和N-TEFs)從而使轉錄從起始部位得以延伸，是轉錄得以延長的關鍵點。研 究發現CDK9的表達水平或(和)活性的異常會引起細胞內多種蛋白表達或(和)其mRNA異常， 進而導致細胞的生長異常、性狀異常、周期異常、增殖異常。

近年來有許多針對分子靶點的抗癌藥物出現，這類藥物的針對性強，效果顯著，被稱為“靶標藥 物”。早在100年前Paul?Ehrlich就提出了靶向治療(targeting?therapy)的概念，隨著分子生物學的發展 及人們對腫瘤發生機制研究的深入，針對特定致癌機制的靶標藥物在近些年得到了很快的發展，這 些藥物直接攻擊致癌病因，選擇性強，臨床試驗效果顯著，且副作用輕，多藥聯合使用時常能增強 傳統化療藥物的作用。在過去的十多年里，抗腫瘤藥物的研究普遍針對腫瘤細胞失控的分子基礎， 集中在恢復腫瘤細胞周期的調控機制上，因而產生了許多針對不同CDK的直接或間接的抑制劑，以 及針對細胞周期檢控點的抑制劑。