[發明專利]左亞葉酸鈉及其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請號: 200910067805.7
• 申請日: 2009-02-02
• 公開（公告）號: CN101792444A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 任曉文;鄒美香;李祎亮;孫歆慧;靳朝東;吳疆;李鵬旺
• 申請（專利權）人: 天津康鴻醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;A61K31/519;A61K9/08;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

1.一種制備左亞葉酸鈉的方法，所述的左亞葉酸鈉的光學純度為98.5-99.9％，該方法包括以下步驟：

a.首先將左亞葉酸鈣加入水中，接著將左亞葉酸鈣水溶液加熱到50-60℃；

b.用無機酸調節加熱的左亞葉酸鈣水溶液的pH值為1-2，并在0-25℃冷卻；

c.將步驟b得到的冷卻溶液在冷卻溫度下放置1-24小時，從溶液中析出左亞葉酸晶體，過濾，分別用水和有機醇洗滌左亞葉酸晶體；

d.將步驟c洗滌得到的左亞葉酸晶體加入鈉的堿性水溶液中，并向該溶液中加入有機醇，去除有機醇和水，室溫下，析出晶體，過濾，干燥晶體得到所述的左亞葉酸鈉。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟a中所述左亞葉酸鈣的光學純度為98.5-99.9％。

3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟b得到的冷卻溶液中左亞葉酸的濃度為0.1-2mol/l。

4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟b中所述的無機酸選自鹽酸、稀硫酸和磷酸中的一種。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述的無機酸為鹽酸。

6.根據權利要求1所述的方法，其中步驟d中所述的鈉的堿性水溶液的濃度為0.5-5mol/l，并且左亞葉酸晶體溶解于鈉的堿性水溶液后得到的溶液的pH值為8-12，所述的鈉的堿性溶液為NaOH水溶液或乙醇鈉的水溶液。

7.根據權利要求1所述的方法，其中所述的有機醇為乙醇、甲醇或異丙醇，并且步驟d中有機醇和左亞葉酸晶體的體積比為5-20∶1。

8.根據權利要求1-7中任一項所述的方法，其中所述的左亞葉酸鈣是通過以下方法得到的：將混旋亞葉酸鈣溶解于55-60℃的水中，向混旋的亞葉酸鈣水溶液中加入亞葉酸鈣0.5-3倍摩爾數的CaCl₂，攪拌溶解，用氨水調節pH值8-12，室溫冷卻，放置2-5小時，過濾，干燥，制得光學純度為80％左亞葉酸鈣I，再將左亞葉酸鈣I溶解于55-60℃水中，向左亞葉酸鈣I的水溶液加入CaCl₂，100-105℃下回流，用10-30％氫氧化鈉溶液調節pH值7-9，，室溫冷卻，放置1-24小時，過濾，干燥，得到光學純度為98.5-99.9％的左亞葉酸鈣。

9.一種由權利要求1-8中任一項所述方法制備得到的左亞葉酸鈉，所述左亞葉酸鈉的光學純度為98.5-99.9％。

10.一種注射用的左亞葉酸鈉藥物組合物，該藥物組合物中含有光學純度為98.5％-99.9％的左亞葉酸鈉、pH值調節劑和穩定劑，所述的穩定劑選自精氨酸、葡甲胺、泊洛沙姆、卡波姆、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、磷酸二氫鈉、十二烷基硫酸鈉和三羥甲基氨基甲烷中的一種或幾種。

11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中，所述的穩定劑為精氨酸、三羥甲基氨基甲烷或磷酸二氫鈉。

12.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中，所述的注射用的左亞葉酸鈉藥物組合物中還含有水溶性填充劑和滲透壓調節劑。

13.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述的注射用的左亞葉酸鈉藥物組合物為凍干粉針劑、注射液或輸液劑。

14.根據權利要求10-13中任一項所述的藥物組合物，其中左亞葉酸鈉藥物組合物凍干粉針劑中含有其總重量0.1-49％的左亞葉酸鈉、50-90％的水溶性填充劑、0.01-10％的pH值調節劑、0.001-2％的穩定劑和余量的滲透壓調節劑。

15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中，所述左亞葉酸鈉藥物組合物凍干粉針劑中含有其總重量10-30％的左亞葉酸鈉。

16.根據權利要求10-13中任一項所述的藥物組合物，其中左亞葉酸鈉藥物組合物注射液中含有其總重量0.1-20％的左亞葉酸鈉、0.01-10％的pH值調節劑、0.001-2％的穩定劑、0.1-0.9％的滲透壓調節劑和余量的注射用水。

17.根據權利要求10-13中任一項所述的藥物組合物，其中左亞葉酸鈉藥物組合物的輸液劑中含有其總重量0.01-2％的左亞葉酸鈉、0.01-10％的pH值調節劑、0.001-2％的穩定劑、0.1-0.9％的滲透壓調節劑和余量的注射用水。