[發明專利]一類O-糖苷化合物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910067697.3
• 申請日: 2009-01-15
• 公開（公告）號: CN101463055A
• 公開（公告）日: 2009-06-24
• 發明（設計）人: 趙桂龍;徐為人;王致峰;王玉麗;王建成;湯立達;鄒美香;張士俊;劉巍;譚初兵
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07H15/24
• 分類號: C07H15/24;C07H17/04;A61K31/704;A61K31/7048;A61P3/10
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技術領域

本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的一類O-糖苷作為2型鈉葡萄糖轉運子(SGLT2)抑制劑，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。

背景技術

目前全球糖尿病患者大約有1.7億左右，約絕大多數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者，且呈現逐年上升的趨勢。目前，臨床使用的治療糖尿病的傳統藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類和胰島素類藥物，近年來上市的還有噻唑烷二酮類藥物和α-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在諸如肝毒性和體重增加安全性問題。

2型鈉葡萄糖轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2的蛋白質主要分布在腎臟，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的蛋白質靶點就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法與以往的降低血糖的水平的途徑不同。因此當SGLT2功能受阻時，尿液中的葡萄糖將更多地通過腎臟分泌掉，這將有助于糖尿病患者降低并保持正常的血糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。

本發明公開了能有效地降低血漿葡萄糖水平的新型SGLT2抑制劑，這些抑制劑為進一步可以用于制備糖尿病藥物，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎。

發明內容

本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物。

本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有通式I的化合物具有下述結構式：

其中，

R₁選自α-OH和β-OH。

R₂選自

其中，

R₃選自甲基和乙基。

優選以下通式I化合物

其中，

R選自α-OH和β-OH。

R₂選自

其中，

R₃＝甲基。

更優選的本發明具有通式I的化合物如下表所示：

??化合物??編號??化合物名稱??I-1??6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷??I-2??6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷??I-3??6，7-亞甲二氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷??I-4??6，7-亞甲二氧基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷

本發明所述通式I化合物通過以下步驟合成：

化合物II和化合物III反應，生成化合物IV，化合物IV用甲醇鈉處理生成I。其中，R₁和R₂的定義如前所述，化合物III按照文獻方法制備(賈永林，李斌，邴柏春，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-巰基吡喃葡萄糖的合成，化學與黏合，2007，29(3)：189-192)。