[發明專利]一種用于治療阿爾茨海默氏病的抗原蛋白及蛋白基因

無效

• 申請號: 200910066564.4
• 申請日: 2009-02-25
• 公開（公告）號: CN101486768A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 張應玖;黃雪媚;崔理立
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;A61P25/28
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責任公司
• 代理人: 張景林;劉喜生

技術領域

本發明屬于免疫技術領域，具體涉及一種用于預防與治療阿爾茨海默氏病(老年 癡呆癥)的重組抗原蛋白及編碼這種重組抗原蛋白的融合基因。

背景技術

阿爾茨海默氏病(Alzheimer?disease，AD)，又稱為老年癡呆癥，是一種神經 退行性疾病，其臨床表現為精神癥狀的癡呆：如記憶減退甚至喪失，認知功能缺損和 行為遲緩甚至能力喪失等。AD的主要病理學特征是患者的腦內神經元外出現由42個 氨基酸構成的、具有神經毒性的β-淀粉樣肽(β-amyloid?peptide，Aβ或Aβ42，其 氨基酸序列參見Strooper?BD，et?al.An?inflammatory?drug?prospect.Nature. 2001，64(6860)：159-160)的聚集體和由其進一步形成的淀粉樣斑塊，引起神經纖維 纏結和腦神經元凋亡，最終導致AD。目前認為Aβ42的纖維化和沉積被認為是AD發生 和發展的一個主要因素，因此減輕腦內Aβ42的負荷、阻止和逆轉Aβ42的纖維化和 沉積已成為預防和治療AD的一種有效方法。

臨床上有多種針對AD治療方法，但均未能取得令人滿意的效果，仍然存在著只是 延緩某些癥狀卻無法阻止癡呆發展的問題。1999年Schenk?Schenk等提出了用Aβ42疫 苗清除Aβ42沉積來治療AD的策略，開創了免疫治療AD的新領域(Schenk?D，et?al. Immunization??with??amyloid-beta?attenuates?Alzheimer’s?disease-like pathology?in?the?PDAPP?mouse.Nature，1999，400(6740)：173-177)。2000年Bard 和Janus的研究先后證明，抗Aβ42的抗體能有效阻止或逆轉Aβ42聚集體和淀粉樣斑塊 的形成，并能中和Aβ42的細胞毒性，促進Aβ42的代謝，從而起到了預防和治療AD的功 效(Bard?F，et?al.Peripherally?administered?antibodies?against?amyloid β-peptide?enter?the?central?nervous?system?and?reduce?pathology?in?a mousemodel?of?Alzheimer?disease.Nat?Med?2000，6：916-919；Janus?C，et?al.Aβ peptide?immunization?reduces?behavioural?impairment?and?plaques?in?a?model of?Alzheimer’s?disease.Nature?2000，408：979-982)。然而，在隨后的II期臨床 試驗中有5％的患者出現了免疫損傷(中樞無菌性腦炎和局部出血性腦血管病)，使得 以Aβ42為抗原的AD免疫治療的臨床試驗被迫停止(Schenk?D.Amyloid-beta immunotherapy?for?Alzheimer’s?disease：the?end?of?the?beginning.Nat?Rev Neurosci.2002，3(10)：824-8)。

之后眾多的研究結果表明，臨床試驗中出現的免疫損傷是由細胞免疫應答引發的 免疫炎性反應所致(Lee?M，et?al.Abeta42?immunization?in?Alzheimer’s?disease generates?Abeta?N-terminal?antibodies.Ann?Neurol.2005?Sep；58(3)：430-5； Lemere?CA，et?al.Novel?Abeta?immunogens：is?shorter?better？Curr?Alzheimer Res.2007，4(4)：427-36)。Aβ42抗原肽上不同區域可能存在不同性質的表位：Aβ42 抗原肽的N端序列包含B細胞表位，能刺激B細胞產生保護性抗體以清除Aβ42；而C 端序列包含T細胞表位，激活T細胞誘發細胞免疫應答以至于產生了炎性反應，這構 成了免疫損傷的潛在性基礎。此外使用全長的Aβ42作為免疫原，還存在著潛在的危 險，因為Aβ42本身就是致病因素，同時Aβ42作為一個小肽，分子量小于10000，免 疫原性也較差。