[發(fā)明專利]以均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910065991.0
• 申請日: 2009-08-28
• 公開（公告）號: CN101648962A
• 公開（公告）日: 2010-02-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡國強(qiáng);謝松強(qiáng);侯莉莉;孫茂峰;張俊珂;楊勇;伊磊
• 申請（專利權(quán)）人: 河南大學(xué)
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D519/00;A61K31/496;A61K31/5383;A61K31/542;A61P35/00;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 鄭州睿信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 陳 浩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物及其制備方法和作為制備治療腫瘤及抗微生物感染疾病的藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

氟喹諾酮(FQ)為上世紀(jì)80年代以氟哌酸(諾氟沙星)為代表發(fā)展而來的臨床抗菌藥，目前已有近30個(gè)品種廣泛應(yīng)用于臨床。氟喹諾酮的作用靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)與哺乳動物的TOPO具有同源序列相似性，而TOPO也是抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，據(jù)此把抗菌藥FQ轉(zhuǎn)化為抗腫瘤藥FQ是目前研究的一個(gè)新方向。目前已經(jīng)設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)包括二環(huán)喹諾酮、三環(huán)喹諾酮、四環(huán)喹諾酮、手性喹諾酮、類黃酮類等抗腫瘤FQ化合物，但候選化合物均存在毒性與活性相平行或體內(nèi)溶解度差而導(dǎo)致的生物利用度低或體內(nèi)易被代謝失活等亟待要解決的共性問題(王曉天等，中國藥學(xué)雜志，2004，39，890.)。目前已上市的抗菌FQ藥物均具有6-氟-7-氮雜環(huán)取代-4-酮喹啉或萘啶-3-羧基藥效團(tuán)骨架，且已發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮的C-3羧基對抗腫瘤活性并非必要，用苯并五元稠雜環(huán)取代的化合物(尤啟冬等，中國專利，CN?1473827A)或其他(稠)雜環(huán)取代的化合物(胡國強(qiáng)等，化學(xué)學(xué)報(bào)，2008，66，2157.)具有潛在的抗腫瘤活性，這表明氟喹諾酮(FQ)骨架對抗腫瘤起關(guān)鍵作用。已有的FQ抗腫瘤化合物均含有一個(gè)FQ單元，而一個(gè)分子中含有兩個(gè)FQ結(jié)構(gòu)單元的化合物尚未見報(bào)道，另外，均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑類化合物雖有大量的合成報(bào)道(張自義等，有機(jī)化學(xué)，2004，24，1348.)，但均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑稠雜環(huán)核3-位和6-位取代基同時(shí)為FQ骨架的研究尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一是提供一系列以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物；

本發(fā)明的目的之二是提供一種上述衍生物的制備方法；

本發(fā)明的目的之三是提供上述衍生物的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：

一種以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(I)如下所示：

其中

R₁和R₁′為任選被獨(dú)立地選自H、C₁-C₁₀的烷基、C₃-C₁₀的環(huán)烷烴基、C₁-C₁₀的鹵代烷基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；

R₂和R₂′為任選被獨(dú)立地選自H、C₁-C₇的烷基、C₃-C₇的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基、取代的雜環(huán)芳香烴基、烴類酰基或磺酰基；

R₃和R₃′為任選被獨(dú)立地選自H、C₁-C₅的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷烴基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基；

X和Y為任選被獨(dú)立地選自：

(a)CH；

(b)N；或

(c)與鹵素、烴基、烴氧基、烴硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烴基或取代的雜環(huán)芳香烴基相連的碳原子。

R₁和X、R₁′和Y可同時(shí)或獨(dú)立地構(gòu)成五元、六元或七元的飽和或不飽和硫、氧、氮雜環(huán)。

R₁和R₁′獨(dú)立地優(yōu)選為乙基、環(huán)丙基、FCH₂CH₂-、單氟代苯基或二氟代苯基；

R₂和R₂′獨(dú)立地優(yōu)選為H、甲基或乙基；

R₃和R₃′獨(dú)立地優(yōu)選為H或甲基；

X和Y獨(dú)立地優(yōu)選為CH、N、與氟相連的碳原子或與甲氧基相連的碳原子。

優(yōu)選地，R₁和X、R₁′和Y可同時(shí)或獨(dú)立地構(gòu)成六元飽和硫、氧、氮雜環(huán)。

所述的以均三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑?yàn)檫B接鏈的C3/C3氟喹諾酮二聚體衍生物的制備方法，包括如下步驟：