[發明專利]一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法

無效

• 申請號: 200910064115.6
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101475603A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 崔秀靈;錢恒玉;吳養潔
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;C07B53/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所（普通合伙）
• 代理人: 劉建芳

(一)技術領域

本發明屬于手性化合物的合成領域，特別涉及一種選擇性合成單或雙手性 二茂鐵基胺的新方法。

(二)背景技術

手性二茂鐵類配體由于具有特殊的剛性骨架結構和良好的電子效應，在許 多不對稱的催化反應中起著重要的作用，可用于有機肽及具有生理活性藥物的 合成。

目前制備手性二茂鐵基胺類化合物常用的方法是化學或酶動力學拆分對 映體異構體，這種方法的通用性差，所得產物的ee值不高。合成手性二茂鐵 基胺主要通過有機鋰試劑對前手性亞胺的不對稱加成反應，經過Pearlman’s 催化劑氫化裂解制得；或者有機硼烷在手性試劑作用下對前手性酮進行CBS還 原，然后用氨水進行親核取代。但上述方法都存在反應步驟多，反應條件苛刻 需在低溫下(-40℃)進行的缺點，限制了在工業上的應用。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方 法，通過手性誘導來制備另一個新手性碳，反應條件溫和、簡化了步驟，產物 的產率、光學純度高。

本發明采用的技術方案如下：

一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，在式(I)或式(II) 化合物的醇溶液中，溫度不高于5℃的條件下加入硼氫化鈉，攪拌反應7-10h， 反應后分離提純得到式(III)或式(IV)所示的二茂鐵仲胺化合物，式(I) 或式(II)化合物與硼氫化鈉的投料物質的量比為1∶3-6，式(I)或式(II) 化合物與溶劑醇的物質的量比為1∶4-10；配制二茂鐵仲胺的醇溶液，加入甲 酸銨以及鈀碳催化劑，加熱回流1-3h，后處理即得式(V)所示的單手性二茂 鐵基胺或式(VI)所示的雙手性二茂鐵基胺，二茂鐵仲胺與甲酸銨的投料物質 的量比為1∶3-5，鈀碳催化劑加入的質量為二茂鐵仲胺質量的5-10％；

式(I)?????????????????式(II)

式(III)????????????????????????式(IV)

式(V)??????????????????????式(VI)，

其中，R為直鏈烷基或芳基。

反應中所用的溶劑醇優選無水甲醇，其沸點較低，便于反應結束后反應液 的除去以進行下一步的萃取。二茂鐵仲胺的甲醇溶液濃度沒有限制。

所述鈀碳鈀的負載質量百分比為5-20％。但是從催化劑成本以及使用安全 性考慮，優選鈀的負載質量百分比為5％。

所述的分離提純為除去溶劑醇，加入乙醚和水進行萃取，再用飽和食鹽水 洗滌，干燥后再過濾濃縮、柱色譜分離。

所述的后處理為過濾出鈀碳催化劑后濃縮反應液，水解后再用乙醚萃取， 干燥后柱色譜分離即可。

所述的式(I)或式(II)化合物可由下法制得：以單或雙酰基二茂鐵與(R)- 或(S)-α-苯乙胺為原料，惰性氣體保護下，以無水甲苯為溶劑，在活性三氧 化二鋁的作用下反應制得，其中單或雙酰基二茂鐵：(R)-或(S)-α-苯乙胺的 物質的量為1∶1.0-1.5，無水甲苯的用量為每1mmol的單或雙酰基二茂鐵加入 10-20ml的無水甲苯，活性三氧化二鋁的量沒有限制。

在制備式(I)或式(II)化合物時，可通過紅外跟蹤監測反應待酰基二 茂鐵中羰基峰消失時視為反應結束，濃縮、干燥后得到的式(I)或式(II) 化合物可直接參加下步反應，將反應液蒸干，配制其醇溶液，然后再與硼氫化 鈉反應，反應后分離提純得淡黃色的二茂鐵仲胺化合物；二茂鐵仲胺化合物的 醇溶液加入甲酸銨以及鈀碳后，加熱回流進行反應，后處理得黃色油狀物，為 單或雙手性二茂鐵基胺。

總的反應路線如下所示：

本發明中，采用硼氫化鈉為還原劑，相對于有機鋰試劑價格便宜，而且反 應在0℃左右就能進行，反應條件溫和，反應步驟也大為簡化；后采用鈀碳為 催化劑脫去芐基，其合成路線簡單，便于操作，有利于工業化。本發明方法可 制備單手性(左旋或右旋)以及雙手性的二茂鐵基胺，且立體選擇性高，經簡 單提純，產物的光學純度高達99％以上，對環境污染小。

本發明相對于現有技術，有以下優點：

本發明采用廉價的硼氫化鈉為還原劑，簡化了反應步驟，降低了反應成本， 反應條件溫和，易于工業合成；非對映體過量>99％。

(四)說明書附圖