[發(fā)明專利]一種西他沙星滴眼劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910063713.1
• 申請(qǐng)日: 2009-08-25
• 公開（公告）號(hào): CN101690712A
• 公開（公告）日: 2010-04-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊欣;黃璐;耿海明;方春梅;楊若
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/4709;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/38;A61P31/02;A61P27/02
• 代理公司: 武漢開元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 42104
• 代理人: 馬輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的氟喹諾酮類抗菌制劑，具體地說是一種西他沙星滴眼劑及其制備方法。?

背景資料?

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在所有的眼科門診就診患者中，約80-90％屬于外眼感染，氯霉素、利福平滴眼劑等老產(chǎn)品由于抗感染作用較弱，僅限于對(duì)輕度結(jié)膜炎和砂眼的治療。自從1962年喹諾酮類抗菌藥的問世以來，在治療結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、睫狀體炎，淚腺炎等常見多發(fā)病，發(fā)揮了顯著的療效。特別對(duì)較為嚴(yán)重的細(xì)菌感染性炎癥，優(yōu)勢(shì)特別明顯。但近年來隨著他們?cè)谂R床中的廣泛應(yīng)用及使用劑量的不斷增加，細(xì)菌耐藥性的問題表現(xiàn)越來越明顯。?

西他沙星(sitafloxacin)是由日本第一制藥三共株式會(huì)社(Daiichi?Sankyo)研發(fā)的氟喹諾酮類廣譜抗菌劑，化學(xué)名為7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-cis-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子式為C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃，分子量為409.81，結(jié)構(gòu)式如下所示：?

西他沙星屬N-1-氟代環(huán)丙基喹諾酮類藥物，體外抗菌活性的研究證明，具有廣譜抗菌作用，不僅對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對(duì)革蘭陽性菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌)、厭氧菌(包括脆弱類桿菌)以及支原體、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。西他沙星含有一個(gè)順式(1R，5R)-2-氟代環(huán)丙胺基團(tuán)，顯示其具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，且不良反應(yīng)少，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng)。動(dòng)物毒性研究表明該化合物沒有其他4-喹諾酮類藥物所常?見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。西他沙星在各組織中的分布廣泛且它在除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的大多組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度。因此，西他沙星可用于治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔和皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染、特別是在嚴(yán)重細(xì)菌感染、復(fù)發(fā)或爆發(fā)性感染及疑為耐藥菌株引致感染病例治療中扮演重要角色。?

西他沙星臨床用其一水合物，西他沙星水合物50mg片劑和10％細(xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市，用于治療嚴(yán)重難治性細(xì)菌感染。雖然公開日為2009年3月18日，公開號(hào)為CN101385716的發(fā)明專利公開了西他沙星顆粒及其制備方法，但是目前國內(nèi)外沒有西他沙星滴眼劑研制與報(bào)道，而且滴眼劑屬于外用藥，其作用的部位與作為內(nèi)服用的顆粒劑完全不同。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種西他沙星滴眼劑及其制備方法，以達(dá)到安全、有效治療眼科感染疾病的目的。?

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：將西他沙星與附加劑溶于注射用水中制成水溶性溶液或?qū)⑽魉承桥c附加劑制成以粉末、顆粒、塊狀物、片狀物的形式包裝，臨用前用注射用水溶解形成澄明溶液。?

在實(shí)施本技術(shù)方案的試驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)西他沙星在水中溶解度極低，需要通過試驗(yàn)加入助溶劑來增加溶解度。同時(shí)西他沙星的含水溶液也不穩(wěn)定，特別是在對(duì)光照和熱的環(huán)境下更加不穩(wěn)定。西他沙星的含水溶液隨時(shí)間的推移會(huì)產(chǎn)生一定的降解雜質(zhì)，降解雜質(zhì)的存在會(huì)影響該制劑的毒理學(xué)特性。?

為了解決這一技術(shù)難題，通過反復(fù)試驗(yàn)研究，我們經(jīng)過多年研究篩選出以下技術(shù)方案：它由下述的原輔料組分混合而成：每支成品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧劑0.1～5mg、金屬絡(luò)合劑0.05～0.4mg、助溶劑1～40mg、滲透壓調(diào)節(jié)劑1～20mg、抑菌劑0.13～5mg、表面活性劑0.1～1.3mg。?

本發(fā)明比較好的技術(shù)方案是：上述成品中每支每毫升還含有增粘劑0.2～0.5mg。?

本發(fā)明技術(shù)方案還可以是由下述的原輔料組分混合而成。每支成?品每毫升含有西他沙星1～5mg，抗氧劑0.1～5mg、金屬絡(luò)合劑0.05～0.4mg、助溶劑1～40mg、滲透壓調(diào)節(jié)劑1～20mg、抑菌劑0.13～5mg、表面活性劑0.1～1.3mg、增粘劑0.2～0.5mg、膨脹劑20～150mg。?

優(yōu)選的技術(shù)方案是：每支成品每毫升含有西他沙星2mg，抗氧劑0.8mg、金屬絡(luò)合劑0.25mg、助溶劑3.2mg、滲透壓調(diào)節(jié)劑11mg、抑菌劑0.66mg、表面活性劑0.65mg、增粘劑0.35mg、膨脹劑140mg。?