[發明專利]一種抗腫瘤藥物組合物

無效

• 申請號: 200910063690.4
• 申請日: 2009-08-24
• 公開（公告）號: CN101642560A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 魏蕾;楊芳;徐純;楊瑞莉;肖秀鳳
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 武漢華旭知識產權事務所
• 代理人: 劉 榮;周宗貴

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤藥物組合物，具體涉及一種主要用于非小細胞肺癌藥物治療聯合用藥的藥物組合物，也可用于黑素瘤、纖維素瘤、血管內皮瘤、腎細胞癌等腫瘤治療的聯合用藥，屬于醫藥領域。

背景技術

1971年，Folkman首次提出“腫瘤依賴血管生成”的學說，即腫瘤細胞通過血管供應方式獲得生長所需的營養，同時血管也為腫瘤轉移提供了通道。因此，抑制腫瘤新生血管形成可以成為治療腫瘤的一種新的方法(Haining?Tan等，JBiochem?2008)。血管內皮抑素(Endostatin)是1997年哈佛大學的O’Reilly等發現的一種強有力的血管新生抑制因子，其化學本質上是膠原XVIII的一個片段，可以通過抑制腫瘤血管的生成從而抑制腫瘤的生長，而且作為一種內源物質，幾乎沒有毒副作用和藥物抵抗作用(O’Reilly?MS等，Cell?1997；88(2)，277-285)。ThomasBoehm等人的動物實驗表明，血管內皮抑素可以抑制小鼠肺癌，纖維肉瘤和黑色素瘤的生長甚至消除了腫瘤(Thomas?Boehm等，Nature，1997；390(27)，404-407)。2000年，羅永章教授更改了其血管內皮抑素上的七個氨基酸序列，使其結構更加穩定，使其成為臨床藥物成為可能。這種重組血管內皮抑素(即恩度)已開發為一種新的抗腫瘤藥物，正處于臨床II期試驗階段，但是作為一種蛋白質藥物，其結構的不穩定性嚴重影響了其療效。人體生理環境中的一些不穩定因素(如局部過酸，尿素濃度增加等)會造成血管內皮抑素的變性及聚集，而影響其生物功能。由于其結構的不穩定性和較短的半衰期，需要較高的劑量才能達到和維持臨床療效，且價格昂貴，這些都限制了血管內皮抑素的大規模臨床應用。設法緩解血管內皮抑素的變性反應，增強其結構穩定性并提高其臨床療效具有十分重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于彌補現有技術的不足，提供一種抗腫瘤藥物組合物，該組合物配方合理，體內穩定性高，療效顯著。

實現本發明目的的技術方案是：一種抗腫瘤藥物組合物，該組合物是將40～80份規格為5mg/3ml的恩度注射液和20～60份甘油混勻，于低溫離心機中在4℃～室溫條件下以1000～5000轉/秒充分離心，取上清液所得到，該組合物pH值為5.5±0.5。

所述腫瘤為非小細胞肺癌、腎細胞癌、黑素瘤、纖維素瘤和血管內皮瘤。

重組人血管內皮抑素是一種球蛋白，它的二級結構中有兩個α螺旋結構，而且有兩對二硫鍵，這兩對二硫鍵對穩定它的空間構象起著至關重要的作用。本發明通過研究發現甘油能夠保護重組人血管內皮抑素蛋白的二級結構和分子構象，從而增強其穩定性、保護其生物學活性，此外，甘油作為一種多元醇并不影響溶液的pH值和介電常數。

綜上所述，本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：

1.本發明的抗腫瘤藥物組合物能有效地提高有效成分的穩定性，使之能在體內復雜環境下仍然具有生物學活性。通過熒光淬滅光譜分析和圓二色光譜分析(圖1和圖2)，抗腫瘤組合物與恩度相比，能在更酸的環境下保護有效成分蛋白的二級結構和分子構象。通過流式細胞儀分析，抗腫瘤藥物組合物比恩度能在更酸的條件下保護有效成分蛋白的生物學活性。

2.本發明的藥物組合物能有效提高藥物的抗腫瘤效應。在動物實驗中，注射抗腫瘤藥物組合物組和單純恩度組的荷瘤鼠的腫瘤體積與對照組相比都有顯著降低；抗腫瘤藥物組合物組和單純恩度組相比，給藥21天后腫瘤體積減小有顯著性差異(P＜0.05)，說明本發明藥物組合物能更有效的減小荷瘤鼠的腫瘤體積。

附圖說明

圖1-A為恩度的有效成分蛋白的酸滴定熒光光譜圖，其中，曲線1～8分別代表pH濃度為1.0、1.5、2.0、2.5、3.5、4.0、4.5、5.5時所得光譜；

圖1-B為實施例2抗腫瘤藥物組合物的有效成分蛋白的酸滴定熒光光譜圖，其中，曲線1～8分別代表pH濃度為1.0、1.5、2.0、2.5、3.5、4.0、4.5、5.5時所得光譜；

圖1-C為實施例3抗腫瘤藥物組合物的有效成分蛋白的酸滴定熒光光譜圖，其中，曲線1～7分別代表pH濃度為1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、5.5時所得光譜；

圖1-D為恩度與實施例2抗腫瘤藥物組合物的參數A對比分析圖，參數A代表365nm處的熒光強度與320nm處的熒光強度的比值(其中pH5.5處恩度的參數A的值設定為1)，其值能反映蛋白的構象變化程度。