[發(fā)明專利]一種pH敏感性光交聯(lián)水凝膠的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910060959.3
• 申請(qǐng)日: 2009-03-04
• 公開（公告）號(hào): CN101502655A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷以華;呂祥蘭;徐莎;鄭化
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/16;A61K9/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司
• 代理人: 王守仁

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及凝膠材料，特別是涉及一種pH敏感性光交聯(lián)水凝膠的制備方法。

背景技術(shù)

pH敏感性水凝膠是網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中含有可離子化的酸性或堿性基團(tuán)(羧基、磺酸基或氨基)的高分子水凝膠，隨著介質(zhì)pH值變化，這些基團(tuán)會(huì)發(fā)生電離，產(chǎn)生不同的離子化強(qiáng)度，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和電荷密度的變化，從而產(chǎn)生不連續(xù)的溶脹體積變化。利用pH敏感性水凝膠的這種性質(zhì)，可以作為藥物的載體，方便的調(diào)節(jié)和控制凝膠內(nèi)藥物的擴(kuò)散和釋放速率，實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。

羧甲基殼聚糖(CMCS)是殼聚糖的衍生物，是一種兩性聚電解質(zhì)，具有水溶性、良好的生物相容性和可生物降解性，被廣泛用與醫(yī)藥載體方面，是近年來研究較多的殼聚糖衍生物之一。殼聚糖中引入羧基改善殼聚糖的水溶性的同時(shí)增加了環(huán)境敏感基團(tuán)，使羧甲基殼聚糖成為制備pH敏感性水凝膠的極好原材料。

目前制備pH敏感性羧甲基殼聚糖水凝膠廣泛使用的方法是采用戊二醛做交聯(lián)劑。這種方法存在兩個(gè)缺陷：其一，由于戊二醛與殼聚糖上氨基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)極為迅速，導(dǎo)致戊二醛與羧甲基殼聚糖水溶液很難混合均勻。其二，由于溶液黏度很大，難以在體系交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生之前除去溶液中大量的氣泡，導(dǎo)致凝膠內(nèi)部存在大量的氣孔，凝膠的均勻性很差，溶脹過程中極易發(fā)生破碎。但如果采用光交聯(lián)法合成pH敏感性的羧甲基殼聚糖水凝膠可以解決以上問題。由于凝膠交聯(lián)前需要光引發(fā)，在光引發(fā)之前，體系溶液可以盡量混合均勻，同時(shí)可以在交聯(lián)之前通過抽真空除去溶液中的氣泡。因此，合成的凝膠內(nèi)部無氣孔、結(jié)構(gòu)均一、不易破碎、性能良好。Q.Z.Li，D.Z.Yang，G.P.Ma等人報(bào)道了光交聯(lián)法合成殼聚糖水凝膠，引入雙丙烯酸酯類作為光交聯(lián)劑。但是這種光交聯(lián)法合成的凝膠只有微弱pH敏感性，原因在于決定該凝膠pH敏感性的基團(tuán)殼聚糖上的氨基被酯化，使得凝膠pH敏感性很弱甚至沒有。Ono?K，Saito?Y，Yura?H等人在殼聚糖的氨基上引入乳糖基和疊氮苯甲酰基，乳糖基的引入改善了殼聚糖的水溶性，疊氮苯甲酰基可光交聯(lián)形成水凝膠，但這種水凝膠不具有pH敏感性，主要用于傷口敷料材料。Ling?K，Zheng?F，Li?J等人以疊氮苯甲酸為光交聯(lián)劑合成了羥丙基殼聚糖水凝膠，該水凝膠也不具有pH敏感性，主要用于組織工程材料(人造皮膚)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種新型水凝膠的制備方法，該方法不僅工藝簡(jiǎn)單，容易操作，而且制備的水凝膠具有較好的pH敏感性，使其作為藥物緩控釋載體具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案：

本發(fā)明提供的pH敏感性光交聯(lián)水凝膠的制備方法，具體是：先將4-疊氮苯甲醛溶于有機(jī)溶劑中配成光交聯(lián)劑溶液，再將重量濃度為0.5～10％的羧甲基殼聚糖水溶液與光交聯(lián)劑溶液按照重量比為100∶0.1～0.8于30℃或30℃以下避光攪拌混合均勻，并同時(shí)反應(yīng)生成可光交聯(lián)的羧甲基殼聚糖大分子水溶液；然后，羧甲基殼聚糖大分子水溶液經(jīng)真空脫泡，室溫下平鋪于玻璃板或灌注于模具中，用紫外光幅照引發(fā)交聯(lián)反應(yīng)，得到所述pH敏感性光交聯(lián)水凝膠。

所述溶解4-疊氮苯甲醛的溶劑是能與水互溶的任何一種溶劑或混合溶劑。如：乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)等多種單一溶劑，或乙醇與丙酮、乙醇與DMF等多種混合溶劑。

所述的羧甲基殼聚糖水溶液可以采用以下方法制備：先將羧甲基取代度為0.8～1.8、黏均分子量為4.0×10⁵-6.5×10⁵的羧甲基殼聚糖加入到水中，羧甲基殼聚糖水溶液的重量濃度為0.5～10％，然后于室溫下攪拌均勻。

所述的紫外光可以采用波長(zhǎng)為200～400nm范圍內(nèi)的任一波長(zhǎng)的紫外光。

本發(fā)明提供的pH敏感性光交聯(lián)水凝膠，其用于藥物載體。

本發(fā)明采用水溶性良好的且具有交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)作用的羧甲基殼聚糖，使其與光交聯(lián)劑4-疊氮苯甲醛在室溫或室溫以下反應(yīng)生成可光交聯(lián)的羧甲基殼聚糖，因此與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下的主要優(yōu)點(diǎn)：

(1)在光引發(fā)交聯(lián)之前，羧甲基殼聚糖可以與光交聯(lián)劑4-疊氮苯甲醛充分混合均勻，并同時(shí)發(fā)生反應(yīng)形成可光交聯(lián)的羧甲基殼聚糖。

(2)在光交聯(lián)發(fā)生之前，通過抽真空可完全除去溶液中的氣泡，因此合成的水凝膠內(nèi)部結(jié)構(gòu)均一，性能良好。

(3)由于采用了羧甲基殼聚糖為原料，不僅增大了原料的水溶性，而且通過紫外光引發(fā)交聯(lián)形成的水凝膠具有結(jié)構(gòu)均勻和很強(qiáng)的pH敏感性。