[發明專利]4α-胺基-5α-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法

無效

• 申請號: 200910060844.4
• 申請日: 2009-02-24
• 公開（公告）號: CN101486749A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 胡先明;柯賢炳;胡昊
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07J13/00
• 分類號: C07J13/00;C07J43/00
• 代理公司: 武漢天力專利事務所
• 代理人: 程 祥;馮衛平

技術領域：

本發明涉及4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的合成方法，屬于有機合成的技術領域。

技術背景：

胺基甾體是一個特別重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活性物質。胺基甾體藥物在臨床許多領域都有著廣泛的應用。

白血病的發生發展與細胞增殖和分化之間的平衡失調有關，表現為增殖失控而分化受阻。傳統的白血病治療著眼于殺傷細胞進而抑制增殖，這種療法通常在殺傷腫瘤細胞的同時對正常的造血細胞產生抑制。而用藥物誘導腫瘤細胞分化是治療白血病的新途徑。近年來的研究發現，甾體類化合物對正常細胞的生長代謝以及腫瘤細胞的增殖、分化起重要的調節作用。特別地，最近研究發現，一系列含2β-哌嗪結構的胺基甾體類化合物能有效地抑制白血病細胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并誘導其向單核巨噬細胞分化((a)He，Q.；Na，X.Leukemia?Research，2001，25(6)，455-461.(b)Roy，J.；DeRoy，P.；Poirier，D.Journal?of?Combinatorial?Chemistry，2007，9(3)，347-358.)。

含2β-嗎啉結構的胺基甾體被證明擁有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它們中的一些化合物被認為是有前途的水溶性靜脈注射麻醉劑((a)Sneyd，J.R.；Wright，P.M.C.British?Journal?of?Anaesthesia，1997，79(4)，427-432.(b)Anderson，A.；Boyd，A.C.Journal?ofMedicinal?Chemistry，1997，40(11)，1668-1681)。

甾體骨架具有良好的剛性結構，在不同位點引入胺基結構，為研究甾類系列神經肌肉阻斷劑的構效關系提供了很好的方法。在過去的四十多年中，這些研究在制造高活性和高選擇性藥物上獲得了巨大的成功，先后有多個胺基甾類肌松藥物上市。這些藥物都具有兩個類似乙酰膽堿的結構單元：一個分布在A-環，胺基在2β-位；另一個分布在D-環，胺基在16β-位((a)W.R.Buckett，C.L.Hewett?and?D.S.Savage，J.Med.Chem.，1973，16，1116；(b)Z.Tuba，S.Maho?and?E.S.Vizi，Curr.Med.Chem.，2002，9，1507；(c)C.Lee，Pharmacol.Therapeut.，2003，98，143；(d)L.Gyermek，Med.Res.Rev.，2005，25，610；(e)D.P.Zlotos，Mini-Rev.Med.Chem.，2005，5，595.)。但是A-環的乙酰膽堿樣結構在生理活性上非常特殊，除與D-環共同構成神經肌肉阻斷作用的藥效團外，該結構還具有毒蕈堿樣(M樣)活性，從而產生M樣受體亞型結構相關的抑制效應，主要表現為支氣管痙攣、組胺釋放及心血管系統的副作用。而正是支氣管痙攣的副作用導致了新藥瑞庫溴銨在上市不久后的退市。該事件對該類藥物的新藥研發具有深刻的啟發意義，A-環的乙酰膽堿樣結構所產生的不良反應需要給予足夠的關注和考慮。

在天然存在的結構中引入生物活性基團的方法一直在世界新藥研發領域具有舉足輕重的地位。A-環特殊的生理活性促使藥物科學家們還在不斷的合成和測試大量具有不同A-環結構的新化合物。考慮到在甾體A-環新的位點引入胺基結構是藥物發現的一個重要合成策略，我們希望探索4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮的普遍適用的合成方法，以便能夠制備系列4α-胺基甾體化合物并進行生物活性測試。

有效的、普遍可行的4α-胺基甾體的合成方法從未見報道，該位點的胺基的引入是個長期的難題。因此，尋找一種行之有效、普遍適用、條件溫和的合成方法制備4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物具有重要的現實意義。

發明內容：

本發明所要解決的問題是提供一種有效、簡便、條件溫和的合成4α-胺基-5α-雄甾-3，17-二酮化合物的方法。