[發明專利]鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的工藝及其制備方法

無效

• 申請號: 200910060425.0
• 申請日: 2009-01-06
• 公開（公告）號: CN101455646A
• 公開（公告）日: 2009-06-17
• 發明（設計）人: 柯少鴻
• 申請（專利權）人: 湖北德康藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/221;A61P25/26
• 代理公司: 武漢開元專利代理有限責任公司
• 代理人: 馬 輝

技術領域

本發明涉及一種藥用制劑及其制備方法，具體地說是一種鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的工藝及其制備方法。

背景技術

鹽酸甲氯芬酯是法國科學家Thuillier教授于1957年人工合成，其化學名稱為對氯苯氧乙酸二甲氨基乙酸鹽，是使用多年的中樞興奮藥，主要用于腦外傷昏迷，新生兒缺氧，神經錯亂，并且可以控制因睡眠過深，深醒警戒點較低引起的兒童遺尿癥。1996年發現其具有清除神經細胞的脂褐素、自由基、促進機體代謝，保護細胞膜，增強記憶和提高智能作用，稱它為腦細胞代謝的活化劑，能夠促進腦細胞對碳水化合物的利用，增加腦對氧的攝入量，促進氧化還原過程，增加腦皮質血流量，從而促進腦細胞代謝，激活腦干網狀結構的功能，增加網狀結構的單位放電量，使處于抑制狀態的中樞神經系統具有興奮作用。

由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩定，目前國內外上市的供靜脈給藥的劑型為無菌分裝制劑。由于鹽酸甲氯芬酯有吸濕性，吸潮極易分解，導致含量降低，有關物質升高，最終導致臨床療效降低，增加不良反應。注射用鹽酸甲氯芬酯采用無菌分裝制備生產周期長，成本高，單批量少，無法解決在有效期內儲存吸潮的問題，有關物質嚴重升高，從而限制了本品在臨床的廣泛應用。由于甲氯芬酯在水中容易水解且極不穩定，而冷凍干燥就避免不了使用水為溶劑，這就使得將其制成凍干制劑極為困難。公開日為2007年7月18日，公開號為CN100998585A的發明專利申請公開了一種鹽酸甲氯芬酯注射液的制劑及其制備方法，它雖然提高了鹽酸甲氯芬酯的穩定性，但是它仍然存在鹽酸甲氯芬酯容易水解導致含量降低和不容易儲存的問題。

發明內容

為克服上述現有技術缺陷，本發明的目的在于提供一種能夠制成穩定的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的工藝及其制備方法。

本發明技術方案是這樣實現的：它是將藥物有效劑量的甘露醇加入注射用水溶解后，再加入藥物有效劑量的鹽酸甲氯芬酯攪拌均勻，調節PH值為3—5，用0.01％針用活性炭吸附，過濾，然后冷凍干燥制成凍干制劑。

本發明較好的技術方案是所述的凍干制劑中鹽酸甲氯芬酯與甘露醇的重量分數之比為2.5：1—2，優選2：1；其中用0.01％活性炭吸附完后，先用0.45μm微孔濾膜初濾后，再用0.22μm微孔濾膜精濾。

為了保證凍干成品有較好的外觀，本發明選擇甘露醇作為賦形劑。由于直接用原料藥溶液制成的凍干品的外觀差，加入甘露醇作為賦形劑使制品的外觀更飽滿、藥效穩定；同時根據工業化生產的需要，加入甘露醇有利于凍干工藝的控制，且凍干針的外形飽滿，無萎縮結塊現象，機械強度適中，為最佳處方。

本發明提供的是一種供注射給藥的白色疏松塊狀物，臨床使用時需用注射用水、生理鹽水、5％的葡萄糖注射液稀釋后肌注、靜脈推注或滴注。并且本發明提供的制備方法合理可靠、工藝簡便易行、質量穩定可控，適用于工業化大聲產。

藥效試驗一、質量穩定性試驗

將具體實施方式中所制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑與市售的鹽酸甲氯芬酯粉針劑在溫度60℃、濕度75％條件下，進行穩定性加速試驗，考察各個質量檢測指標的變化，實驗結果如表1所示。

表一??溫度60℃、濕度75％條件下穩定性加速試驗

由以上數據結果可以看出，本發明制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑和市售粉針劑相比較，PH更穩定，含量和有關物質變化較小。因此，本發明所提供的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑比市售鹽酸甲氯芬酯普通粉針劑穩定性更高，質量更好。

藥效試驗二、安全性試驗

1.異常毒性試驗：依據2005年版藥典附錄XI中的異常毒性檢查法，將本發明實施例X-X制備的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑用氯化鈉溶液稀釋成一定濃度的供試品溶液，注入符合實驗要求的小鼠體內。實驗結果顯示，小鼠在48小時內均沒有死亡現象，說明本品異常毒性符合規定。

2.熱源檢查：依據2005年版藥典附錄XI中的熱源法進行檢查，結果也符合規定。

本發明所提供的注射用鹽酸甲氯芬酯凍干制劑，由于鹽酸甲氯芬酯被高分子材料包裹，大大降低了鹽酸甲氯芬酯的水解反映。因而所述的注射用鹽酸甲氯芬酯在水中有足夠的穩定性，完全可以滿足臨床用藥的要求。此外，此法制成的鹽酸甲氯芬酯凍干制劑可以穩定，緩慢的釋放，提高鹽酸甲氯芬酯的生物利用度，復溶后澄明度好。

本發明所提供的制備所述鹽酸甲氯芬酯凍干制劑的方法具有工藝簡單，制作粗徑均勻，分布窄，得率高的優點，而且所選用的輔料均可生物降解，生物相容性好，無毒副作用。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進一步說明。

實施例1