[發明專利]一種卡培他濱及其中間體的制備方法

無效

• 申請號: 200910060382.6
• 申請日: 2009-08-19
• 公開（公告）號: CN101993463A
• 公開（公告）日: 2011-03-30
• 發明（設計）人: 李會康;秦欣榮;李凌;蔡付波;陽海
• 申請（專利權）人: 成都康弘藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學合成領域，尤其是涉及一種卡培他濱及其中間體的制備方法。

背景技術

卡培他濱(商品名：希羅達)是由瑞士羅氏公司研制的一種新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前體藥物，是一種對腫瘤細胞具有選擇性作用的口服細胞毒性制劑，其本身無細胞毒性，但可轉化為具有細胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通過腫瘤相關性血管因子胸腺磷酸化酶在腫瘤所在部位發生轉化，從而極大地降低了5-氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害，對輔助治療以及轉移性腫瘤治療具有較好的療效和較強的安全性。卡培他濱還適用于對紫杉醇和具有蒽環類抗生素化療方案治療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。

由于卡培他濱的藥物用途及其較好的療效，卡培他濱的合成工藝研究近年來成為了研究熱點。其中研究最廣泛的是以5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物為原料合成卡培他濱，如朱仁發等[合成化學，2008，第16卷，第1期，120-122]，總收率53％(以5-氟胞嘧啶為準)：

陳越磊等[中國藥物化學雜志，2004，277-279]

以上現有技術工藝涉及到有毒的氣體和原料，而且申請人在考察5’-脫氧-5-氟胞苷與氯甲酸戊酯進行反應時發現利用現有技術中普遍采用的吡啶做堿，不但收率低，而且副產物很多，后處理困難，這也造成了卡培他濱制備的高成本。

現有技術WO2008/09245A中制備5’-脫氧-5-氟胞苷衍生物的重要原料5’-脫氧-三-O-乙酰基-D-核糖的反應式如下：

在該專利實施例1中公開了制備中間產物5-碘代-5-脫氧肌苷，收率為90％，純度＞98％。但申請人根據該現有技術WO2008/09245A1中的方法不保護羥基，進行碘代反應，在后處理中發現大部分產物為三苯基氧膦和三苯基膦，碘代產物收率僅為35％左右(本發明實施方式中1.3參比實施例)。而且現有技術[J.Med.Chem.，2007，50(22)，5463-5470；J.Org.Chem.，1988，53(21)，5046-5050；Org.Biomol.Chem.，2006，4，2898-2905]中類似化合物上碘的后處理都是過柱純化，不適合工業化生產。為了提高5-碘代-5-脫氧肌苷的收率、提高純度、簡化后處理過程，申請人經過大量的實驗研究發現碘代后立即進行羥基保護不但能提高5-碘代-5-脫氧肌苷的收率，提高其純度，而且大大簡化了后處理過程。

發明內容

本發明所解決的技術問題之一是尋找一種5’-脫氧-5-氟胞苷與氯甲酸正戊酯反應充分、副產物少的反應條件。

本發明所解決的另一個技術問題是提供一種收率高、成本低的卡培他濱的制備工藝。

因此，為了解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

本發明一方面提供了一種以式III化合物與氯甲酸正戊酯為原料制備式I化合物的方法，其特征在于將式III化合物溶于有機溶劑中，加入碳酸氫鹽后加熱回流，滴加含有氯甲酸正戊酯的有機溶劑溶液，反應完全后加水將有機層洗至中性，水層用有機溶劑萃取，合并有機層，旋干；其中所述的碳酸氫鹽優選自碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述的有機溶劑優選自1，2-二氯乙烷、丁酮、四氫呋喃，更優選自1，2-二氯乙烷；所述的式III化合物優選自由5-氟胞嘧啶和式II化合物反應制備。

其中R為甲基或苯基

其中式II化合物的制備方法優選自將式VI肌苷依次進行鹵素取代和羥基保護轉化成式V化合物，然后經還原、脫糖苷基；

其中X為I、Br

這里的式V化合物的合成優選自將式VI肌苷、三苯基膦加入吡啶中，冰浴下緩慢加入碘或NBS，反應完全后旋蒸除去部分溶劑，冰浴下滴加乙酸酐，室溫反應完全后加入乙酸乙酯，析出固體后過濾，濾液用飽和硫代硫酸鈉的氯化鈉溶液洗滌后干燥，旋蒸除去溶劑后將所得物質用乙酸乙酯溶解，冷卻析晶。

本發明再一方面提供一種合成卡培他濱的方法，其特征在于含有以下步驟：

1)式VI肌苷溶于吡啶，加入三苯基膦，冰浴下加入碘或NBS，反應完全后旋蒸除去部分溶劑，冰浴下滴加乙酸酐，室溫反應完全后加入乙酸乙酯，析出固體后過濾，濾液除去未反應的碘后干燥，旋蒸除去溶劑、乙酸乙酯重結晶得V化合物；式V化合物經還原、脫糖苷基得5-脫氧-2，3，4-三-O-乙酰基-D-核糖；