[發(fā)明專利]一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200910060002.9 | 申請日： | 2009-07-16 |
| 公開（公告）號： | CN101607943A | 公開（公告）日： | 2009-12-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 王玉良;張園園;陳廣民;張帥;薛黎明;劉慶輝;劉建新;王玉忠 | 申請（專利權(quán)）人： | 四川大學(xué) |
| 主分類號： | C07D239/88 | 分類號： | C07D239/88;A61K31/517;A61P33/02 |
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| 地址： | 610064四*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一類 含有 甲氧萘基 喹唑啉酮抗球蟲 化合物 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮抗球蟲化合物。
背景技術(shù)
雞球蟲病是由孢子蟲綱、艾美爾科、艾美爾屬中的一種或數(shù)種單細胞寄生原蟲寄生于雞腸道上皮細胞所引起的以下痢、血便、生長遲緩、飼料轉(zhuǎn)化率降低、死亡為特征的寄生蟲病，是目前造成集約化養(yǎng)雞業(yè)重大損失的疾病之一。長期以來，在飼料中系統(tǒng)地添加藥物是養(yǎng)殖業(yè)中控制球蟲病的常規(guī)方法。但由于抗球蟲藥在全世界范圍內(nèi)使用量大，使用面積廣，應(yīng)用期較長，至今為止，球蟲對幾乎所有的藥物都能產(chǎn)生抗藥性，且往往表現(xiàn)多重抗藥和交叉抗藥。解決這些問題的方法之一就是不斷研制新藥。
中藥常山是一種治療瘧疾的藥物，此外還具有抗球蟲作用，它的主要活性成分是常山堿、異常山堿等一些喹唑啉酮類生物堿。在后來的相關(guān)研究中，文獻又報道了幾類具有抗球蟲活性的喹唑啉酮化合物。
1967年，專利US?3320124報道了一類具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物，其結(jié)構(gòu)如下：
其中，R1＝6-Cl，7-Br，R2＝OH，R3＝H時即為常山酮，它在抗家禽球蟲病方面有特效，與其它同類抗球蟲藥物相比具有用量小、抗藥持續(xù)性好、毒性小和安全性較高等特點。
1986年，專利US?4632926報道了一類含有肼基的喹唑啉酮化合物，并證實它們具有抗球蟲效果。
2008年，Junhui?You等人(ARKIVOC，2008，xvii，1)報道了一類苯基取代的具有抗球蟲效果的喹唑啉酮化合物。
但是，與其它種類的抗球蟲藥物相比，喹唑啉酮類抗球蟲化合物的應(yīng)用還比較少。市面上銷售的喹唑啉酮類抗球蟲藥物僅有常山酮一種，并且由于此化合物的合成復(fù)雜，其中哌啶基溴代酮部分的合成就需要十多步，致使生產(chǎn)成本過高，影響了它的大規(guī)模使用。因此，有必要尋找一些結(jié)構(gòu)相對簡單、成本較低的具有抗球蟲活性的喹唑啉酮類化合物，以解決當前防治球蟲病過程中的輪換用藥問題。
本發(fā)明在喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入了1-甲氧萘基，擴大了化合物的共軛體系，改變了電子云分布和空間構(gòu)型，同以往的喹唑啉酮類抗球蟲化合物相比，化合物分子與球蟲體內(nèi)酶之間的相互識別情況發(fā)生了很大的改變，不易產(chǎn)生交叉抗藥性；同時新化合物由2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮與取代喹唑啉酮直接反應(yīng)得到，成本較低，易于合成。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物、其合成方法及應(yīng)用。
本發(fā)明所述的含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的結(jié)構(gòu)如式I所示：
其中：R1為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2；
R2為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2；
R3為H、F、Cl、Br、I、CH3、OCH3、OC2H5、NO2。
合成路線如反應(yīng)式一：
反應(yīng)式一
本發(fā)明制備含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物的方法是：
于三頸瓶中依次加入取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、DMSO，室溫攪拌5min后，開始緩慢滴加溶有2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮的DMSO溶液；取代喹唑啉酮、氫化鈉/甲醇鈉/乙醇鈉、碘化鉀/碘化鈉、2-溴-1-(1-甲氧萘-2-基)乙酮、DMSO的用量比為0.1mol∶0.1～0.2mol∶0.005～0.010mol∶0.10～0.13mol∶80～150mL；滴畢，于60～80℃反應(yīng)2～4h；反應(yīng)畢，加水抽濾，固體經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶得目標物，產(chǎn)率50％～70％。
新型含有1-甲氧萘基的喹唑啉酮化合物經(jīng)西南大學(xué)動物科技學(xué)院寄生蟲研究室按照18mg/kg的比例在飼料中添加，進行抗雞球蟲活性實驗，結(jié)果顯示此類化合物具有抗雞球蟲效果。其中，實施例一、二中化合物的抗球蟲指數(shù)分別為134.2和130.9，可用于預(yù)防和治療雞球蟲病。
具體實施例
以下實施例用來進一步說明本發(fā)明而絕非限制本發(fā)明；
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