[發明專利]洛伐他汀、辛伐他汀和辛伐他汀-6-氧化物的硝基氧基衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200910059784.4
• 申請日: 2009-06-26
• 公開（公告）號: CN101613284A
• 公開（公告）日: 2009-12-30
• 發明（設計）人: 陳宇瑛;任文杰;李坤
• 申請（專利權）人: 四川抗菌素工業研究所有限公司
• 主分類號: C07C203/04
• 分類號: C07C203/04;C07C201/02;C07D213/30;A61K31/22;A61K31/44;A61P3/06;A61P29/00
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司
• 代理人: 馮忠亮

技術領域：

本發明涉及一種新型的他汀類降血脂藥物硝基氧基衍生物及其制備方法，該類衍生物可用于降血脂，并能夠提高他汀類藥物諸如抗炎等非調脂活性。?

背景技術：

他汀類是指一組化合物，主要的化合物包括美伐他汀(Mevastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvasatin)、普伐他汀(Pravastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)和匹伐他汀(Pitavastatin)。其中，美伐他汀、洛伐他汀和普伐他汀是微生物來源的化合物，辛伐他汀是半合成的化合物，其它化合物為全合成的化合物。L-669262是辛伐他汀-6-氧代的衍生物(iso-simvastatin-6-one)，由辛伐他汀的鈉鹽通過微生物轉化分離得到，L-669262抑制HMG-CoA還原酶的體外活性是辛伐他汀的6～7倍(IC₅₀分別為0.66ng/ml和0.10ng/ml)(The?Journal?ofAntibiotics，1991，44，366～370)。?

他汀類降血脂藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑，該還原酶能夠使HMG-CoA轉變為甲羥戊酸，是體內膽固醇生物合成的限速酶。由于他汀類藥物的開環側鏈結構與HMG-CoA還原酶的底物HMG-CoA的戊二酰結構相似，所以他汀類藥物可以競爭性地抑制HMG-CoA還原酶的活性，從而能夠降低內源性膽固醇的水平。臨床結果顯示，他汀類藥物不僅能夠強效地降低血漿總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平，而且能夠較大幅度地降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。?

近年來，大量研究證實，他汀類對于心腦血管疾病的治療作用還得益于其多種非調脂作用，包括改善內皮功能、抑制炎癥反應、抗血小板聚集、穩定AS(動脈粥樣硬化)斑塊等，這些非調脂作用有很多是通過NO這一小分子介導的。不過由于調脂治療本身即可影響AS進程的許多方面，所以也很難將這些作用同其調脂作用截然分開。?

然而，他汀類化合物也具有不良反應，例如：肝毒性、腎毒性、潛在的致癌作?用以及肌毒性等，最主要的是肌毒性，臨床表現是肌痛、肌觸痛、肌無力，并時常伴有肌酸激酶(CK)增高，最嚴重的為橫紋肌溶解癥，西立伐他汀既是因其引起的嚴重橫紋肌溶解癥于2001年撤出了市場銷售。?

一氧化氮(NO)是體內重要的信使物質或效應分子，在心血管、神經及免疫等系統發揮著極其重要的作用，其在心血管系統中的作用包括舒張血管平滑肌、抑制血小板黏附和聚集、抑制血管平滑肌的增生和遷移、抗炎抗氧化等作用。NO供體可以在體內經酶或非酶作用釋放出NO，它既可作為一種NO的體內運輸形式，又可作為一種儲存形式延長NO的半衰期。硝酸酯(硝基氧基)類是近年來研究較多的NO供體，目前發現的NO供體具有多種結構類型，除硝酸酯類外，其它主要的還有呋咱氮氧類、N-芳基-N’-羥基胍類、噁三唑類和偶氮鎓二醇鹽類等。?

中國專利1794987和美國專利2007072942公開了普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和羅蘇伐他汀五個他汀的硝基氧基衍生物，這些新的衍生物在保持或者提高原有降膽固醇活性的基礎上，提高了抗炎、抗血栓形成和抗血小板活性等非調脂作用。?

中國專利101270084公開了匹伐他汀的硝基氧基衍生物，其抗血栓等活性已有所提高。?

發明內容：

本發明的目的是提供一種具有通式(I)的三個他汀類化合物硝基氧基新衍生物，它們能夠增強他汀類諸如抗炎等的非調脂活性。?

其中：?

Y是O、S或NH；?

R是洛伐他汀、辛伐他汀或辛伐他汀-6-氧化物(L-669262)的殘基，結構式分別如下：?

Z是具有如下含義的連接基團：?

a)直鏈或帶支鏈的1-10個碳原子的亞烷基、1-8個碳原子的亞烷氧亞烷基；?

b)具有以下結構的基團?

其中n＝0～10；M為CH或N；?

c)具有以下結構的基團?

其中，n¹＝0～5；?

R¹為?其中n＝0～10，M為CH或N；?