[發(fā)明專利]一種聯(lián)合用心臟停跳保存液及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910059426.3
• 申請日: 2009-05-26
• 公開（公告）號: CN101897329A
• 公開（公告）日: 2010-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李濤;周榮華;劉進
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學華西醫(yī)院
• 主分類號: A01N1/02
• 分類號: A01N1/02
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 李高峽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及心臟停跳保存液，特別是一種用于外科手術(shù)時心臟停跳和保護的聯(lián)合用心臟停跳保存液。

背景技術(shù)

心臟事件是患者在圍手術(shù)期發(fā)生嚴重并發(fā)癥和死亡的最主要原因，其中，體外循環(huán)手術(shù)直接作用于心臟，是心臟事件發(fā)生的一大誘因。雖然傳統(tǒng)心臟停跳保存液的使用，使得外科醫(yī)生實施體外循環(huán)相關(guān)的手術(shù)比以前更加安全和有效，但是體外循環(huán)以后仍然會對心臟造成一定程度的損傷。首先，對心臟手術(shù)病人實施心臟停跳，會由于心臟缺血再灌注損傷而損傷心肌，從而引起不良預(yù)后。其次，體外循環(huán)相關(guān)的有害作用會導(dǎo)致手術(shù)后持續(xù)的心功能障礙。最后，隨著社會的老齡化發(fā)展，老年病人心臟手術(shù)數(shù)量增加，由于老年病人的心臟恢復(fù)能力更差，提高心臟保護效果就顯得更為重要。因此，尋找方便可行、切實有效的減少和減輕體外循環(huán)手術(shù)中心臟缺血再灌注損傷的方法，對于降低嚴重并發(fā)癥和死亡率有重大的科學、社會和經(jīng)濟意義，也是我國發(fā)展醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)，保障人民健康安全的重大需求。

目前，雖然St.Thomas液仍然是體外循環(huán)相關(guān)手術(shù)經(jīng)典的心臟停跳保存液，但是使用St.Thomas液還存在很多問題。首先，在心臟停跳過程中，St.Thomas液不能為缺血缺氧的心肌提供氧氣，因此，不可避免會造成缺血再灌注損傷。其次，雖然現(xiàn)在含血停跳保存液被廣泛使用，并有大量文獻指出它優(yōu)于單純的晶體停跳保存液，但是還是存在問題，如(1)惡性腫瘤病人和血液病病人的血液由于臨床安全的考慮，并不能被直接使用。(2)由于體外循環(huán)過程中使用了大量的預(yù)充液，血液被很大程度地稀釋，因此其攜氧能力已經(jīng)大大降低，同時體外循環(huán)過程中適當降低的病人體溫，也會影響其血液的攜氧釋氧能力，從而削弱含血停跳保存液的心臟保護效力。(3)體外循環(huán)手術(shù)中，配制含血停跳保存液，需要分流病人的血液，額外增加了外科醫(yī)生和轉(zhuǎn)機人員的工作。

已經(jīng)有使用含聚乙二醇-牛血紅蛋白的停搏液來保存離體心臟的報道(常昕，中國胸心血管外科臨床雜志2008年8月第15卷第4期，P277-280)，但是對體外循環(huán)外科手術(shù)中停跳心臟的保護依然存在缺陷，如：(1)該研究中選擇的離體心臟灌注模型，由于缺少了全身免疫系統(tǒng)和體液的調(diào)節(jié)，并不能顯示體外循環(huán)手術(shù)中在體心臟對缺血再灌注損傷的反應(yīng)。(2)該研究僅僅是將聚乙二醇-牛血紅蛋白和St.Thomas液混合，并沒有加入抗氧化劑以及調(diào)節(jié)pH等操作。發(fā)明人在研究中已經(jīng)證實，單純將血紅蛋白類攜氧載體(HBOCs)與St.Thomas液混合，對離體心臟的確能發(fā)揮有效的保護作用，但是，對體外循環(huán)手術(shù)中在體心臟的保護效果很差，因此，為了提高實施體外循環(huán)的安全性，改善病人的預(yù)后，減少醫(yī)務(wù)人員的額外工作，將更多的精力用于術(shù)中操作，急需發(fā)展一種有攜氧能力的，對體外循環(huán)手術(shù)中停跳心臟具有良好保護作用的心臟停跳保存液。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，更好地保護體外循環(huán)手術(shù)中的停跳心臟，本發(fā)明提供一種聯(lián)合用心臟停跳保存液，其包括St.Thomas液以及血紅蛋白類攜氧載體(HBOCs)，進一步還包括抗氧化劑，其中所含HBOCs的濃度為0.1g/dL～0.5g/dL，抗氧化劑的濃度為0.1g/L～0.5g/L。

優(yōu)選的，所述HBOCs包括共軛修飾血紅蛋白、聚合血紅蛋白，脂質(zhì)體包囊血紅蛋白，基因重組血紅蛋白；所述抗氧化劑為維生素C和/或谷胱甘肽。

所述聯(lián)合用心臟停跳保存液的pH值為7.0～7.4。

本發(fā)明的聯(lián)合用心臟停跳保存液可以直接由St.Thomas液、HBOCs以及抗氧化劑制備成商品化的心臟停跳保存液成品，也可以將St.Thomas液、HBOCs以及抗氧化劑分別獨立包裝，組成一個包，使用時可以按照說明書臨時混合而成。

本發(fā)明的另一個方面是提供一種制備所述聯(lián)合用心臟停跳保存液的方法，它是由以下步驟構(gòu)成：

a、將HBOCs和St.Thomas液混合均勻；

b、鼓泡式充氧氧合；

c、加入抗氧化劑；

d、調(diào)節(jié)混合液pH值7.0～7.4；

優(yōu)選的，步驟a～步驟d均在0～4℃低溫條件下操作；步驟b中鼓泡式充氧氣體為95％氧氣+5％二氧化碳混合氣體或100％氧氣，氧合時間為10～30分鐘；步驟c中的抗氧化劑包括維生素C和/或谷胱甘肽；步驟d中以不影響血紅蛋白攜氧能力的弱堿性溶液調(diào)節(jié)pH值，如0.1M碳酸氫鹽溶液。

本發(fā)明聯(lián)合用心臟停跳保存液由主動脈根部，經(jīng)冠狀動脈灌注體外循環(huán)手術(shù)病人心肌組織，實現(xiàn)心臟停跳和心臟保護。實現(xiàn)心臟停跳和保護的灌注壓為60～70mmHg，灌注速率200mL/min，灌注量為40mL/kg。