[發明專利]環維黃楊星D類衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200910058304.2
• 申請日: 2009-02-10
• 公開（公告）號: CN101486752A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 楊鴻均;胡翠;竇后松;范辰華;郜寧;李穎;尹述凡
• 申請（專利權）人: 四川川大華西藥業股份有限公司;四川大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;C07J75/00;A61K31/58;A61P9/00
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及的是以化學修飾方法得到的一類具有醫藥用途的新化合物，具體講是一類環維黃楊星D類衍生物，以及該類衍生物的制備方法和醫藥用途。

背景技術

環維黃楊星D(cyclovirobuxine?D，CVB-D)A，結構如式(A)所示，是從黃楊科植物小葉黃楊(Buxusmicrophylla?Sieb.et?Zucc.Var.Sinica?Rehd.et?Wils.)及其同屬物中提取分離的有效成分，又名環常綠黃楊堿D，是一種脂溶性生物堿類化合物，具有良好的抗心律失常、抗心肌缺血和強心等作用，并對急性腦缺血有保護作用，目前以藥品名稱“黃楊寧”已收入2000年版和2005年版《中國藥典》，廣泛用于臨床冠心病、心律失常等疾病的治療。

藥理實驗及臨床應用研究表明，環維黃楊星D使用安全范圍較窄，且水溶性差。因此有必要進一步提高其生物利用度，改善其體內生物動力學參數，擴大安全使用范圍。

發明內容

針對上述情況，本發明將提供一系列對該式(A)化合物其進行化學修飾后的新化合物。

本發明所稱的環維黃楊星D類衍生物，可用結構如式(I)表示。

其中，式中R選自H，C_1-6烷基，苯基，對硝基苯基，對鹵苯基，對-C_1-6烷基取代苯基，對-C_1-6烷氧基，對-三氟甲基苯基，對-二甲氨基苯基，間硝基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-噻唑基，2-呋喃基或1-萘基。其中所說的對鹵苯基，可以如包括常用的對-氟、對-氯、對-溴等形式的對鹵苯基。

本發明上述式(I)結構的環維黃楊星D類衍生物，可以通過以摩爾比為1:(1-10)、優選比例為1:1的式(A)結構的環維黃楊星D母體化合物和相應的醛類化合物(II)為原料，在其有機良溶劑中，于-80℃到100℃條件下充分攪拌反應0.5—10小時。原料中所說的相應醛類化合物，可以根據所需得到的式(I)結構產物中的R決定，并與之一致。反應過程如下：

其中式(II)中的R與式(I)中的相同。

上述制備反應中所說的有機良溶劑，一般可以如甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃等常用溶劑為優選。

試驗結果顯示，本發明上述式(I)形式的環維黃楊星D類衍生物，在其式(A)的母體結構中引入了四氫噁嗪環進行修飾后，可具有與式(A)結構的其母體化合物類似的作用。以式(I)結構的本發明環維黃楊星D類衍生物為有效藥物成分，可以與藥學中可以接受的輔助成分組成用于治療心腦血管疾病的相關藥物制劑，如可供臨床使用的注射劑，和/或包括口服液、膠囊、片劑在內的口服制劑等。

本發明上述衍生物的制備方法十分簡單，成本較低，且產物的收率較高，因此適合于工業化和擴大生產的需要。

以下結合實施例形式的具體實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范圍內。

具體實施方式

實施例1

取環維黃楊星D(404mg)，對硝基苯甲醛(155mg)于100mL的圓底燒瓶中，然后加入乙醇(40mL)，攪拌回流1h；反應畢，減壓回收溶劑，用乙醇重結晶，得式(I)結構中的R為對硝基苯基的黃色固體產物(Ia)，產率85％，m.p.228～230℃。結構檢測結果：

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.67～8.21(4H，dd，ArH)，5.10(1H，s，OCHN)，3.89～3.93(1H，septet，16-H)，2.98～3.02(1H，m，20-H)，1.94～2.46(6H，m，2NCH₃)，0.60～0.61(1H，d，19-βH)，0.34～0.35(1H，d，19-αH)；

IR(KBr)ν：3435，2964，2862，1520，1339，1106，989,971,856,743；；

HRMS(ESI)calcd?for?C₃₃H₅₀N₃O₃[M+H]⁺536.3847，found?536.3855。

實施例2