[發明專利]含雙[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黃素類似物的合成

無效

• 申請號: 200910058160.0
• 申請日: 2009-01-16
• 公開（公告）號: CN101475460A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 羅華玲;楊偉;李穎;曾鴻耀;尹述凡
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07C49/84
• 分類號: C07C49/84;C07C49/835;C07C45/74;A61P35/00;A61P29/00;A61P39/06
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技術領域

本發明是依據姜黃素特殊的對稱α，β-不飽和的3.5-二酮結構作為模板，用苯環替代姜黃素的β-二酮活性亞甲基部分，得到了一系列新型的含有羥基雙查耳酮的姜黃素類似物。

技術背景

姜黃素(curcumin，1，7-二(4-羥基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮)是從姜科植物Curcuma?longa?L.的根莖姜黃中分離得到的黃色的酚酮類天然產物，廣泛用于食品著色劑和增香劑。其結構如(A)所示：

目前，將姜黃素作為制劑的報道較多，且已申請專利。在公開號為CN200710190135.9中，報道了姜黃素作為制劑及其制備方法；公開號為CN00128364.2中提供了姜黃素及相關姜黃素的制備和分離；公開號為CN96107698.4中公開了姜黃素作為降血脂抗動脈粥樣硬化藥物；公開號為CN99126672.2中公開了姜黃色素治療乙型肝炎的應用；公開號為CN200710070320.4中公開了姜黃素在制備腫瘤多藥耐藥預防劑中的用途；公開號為CN20051001901.4中提供了一種生產姜黃素穩定制劑的方法。公開號為CN200310116734.8中公開了姜黃素注射制劑及其制備方法。公開號為CN200610027827.7中提供了一種姜黃素制劑及其制備方法。

姜黃素除了用作色素外，還具有引人注目的諸多有益的生物活性，這些活性已在動物和人體實驗中得到證實：在1985年，印度化學家Kuttan首次提出姜黃和姜黃素具有抗腫瘤特性，發現姜黃提取物和姜黃素能明顯抑制CHO細胞的生長；姜黃素的化學結構特點是同一分子結構中同時具有酚和二酮結構，酚羥基可以捕獲或清除自由基。Masuda等發現姜黃素在抗氧化過程中起重要作用；20世紀80年代Rao等發現姜黃素具有較強的抗炎作用，對急性、亞急性、慢性炎癥均有抑制作用，并且可用于治療肝炎、肺炎、胰腺炎、過敏性腦脊髓膜炎等多種炎癥。

然而姜黃素自身存在很大的缺點，如其穩定性不夠和在水中的溶解性不好，使其在食品工業和藥物制劑中被高度局限，并且姜黃素的生物可利用率也不令人滿意。查耳酮的化學結構為1，3-二苯基丙烯酮，研究表明含有羥基的查耳酮有諸多藥用價值。

因此本發明所設計的目標產物的結構不僅滿足姜黃素的雙酮之間經共軛相連的結構特征，而且也相當于是含有羥基的雙查耳酮的結構類型，因此預計具有這樣獨特結構的目標產物將有更好更獨特的生物活性。

發明內容

本發明的目的之一提供一系列新型的姜黃素類似物。

本發明的目的之二提供含雙[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黃素類似物的制備方法。

本發明的目的之三提供這些化合物作為有效的藥用活性成分用于抗腫瘤和抗炎等藥物，使醫生或病員在對疾病的防治時能增加對可供使用藥物的選擇。

本發明以姜黃素的結構為模板，設計并合成的姜黃素類似物，其結構式如式(I)所示：

其中，式(I)中R1，R2可以是甲氧基、羥基等基團，居中的苯環上的兩個丙烯酰基的取代位置可以是1，3位也可以是1，4位，合成上述發明化合物，可采用以下方法制備：

本發明是將1，3-二乙酰苯或1，4-二乙酰苯與香草醛、異香草醛或對羥基苯甲醛以及其他含有羥基的苯甲醛，混合溶解于無水乙醇中，在催化劑作用下，經aldol縮合反應得到了一系列新型的含雙[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黃素類似物。制備上述化合物至關重要的因素是催化劑的選擇、反應的時間和溫度。催化劑的選擇：

由于酚羥基的“特殊”作用下，導致含有羥基的苯甲醛和取代的苯乙酮在堿性條件下存在如下平衡(以對羥基苯甲醛和對羥基苯乙酮為例Figture?2)：

這樣酚羥基轉移了羰基正電中心，抑制了aldol縮合反應。所以，類似羥基查爾酮結構不能在堿性條件下進行aldol縮合反應。經過試驗對比發現適合本發明的催化劑有：p-TsOH，NH₂SO₃H，InCl₃等酸性或中性催化劑，因為它們易得，在反應中操作簡便，后處理較容易，因此本發明選擇他們為可行的催化劑。

反應時間：