[發明專利]一種重組抗CD25人源化單克隆抗體的抗體

有效

• 申請號: 200910057760.5
• 申請日: 2009-08-14
• 公開（公告）號: CN101643510A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 郭亞軍;侯盛;錢衛珠;郭懷祖;何進秋
• 申請（專利權）人: 上海抗體藥物國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: C07K16/42
• 分類號: C07K16/42;C12N15/13;C12N15/63;C12N5/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及抗體藥物技術領域。具體地說，本發明涉及一種新的重組抗人源化單克隆抗體的抗體。

背景技術

白細胞分化抗原CD25，又稱Tac抗原，是白細胞介素-2(IL-2)受體的α亞單位(P55α，Rα亞單位)。T淋巴細胞表面IL-2受體由α(p55)、β(p75)、γ(p64)三個亞單位組成，α亞單位(又稱Tac或CD25)僅表達于激活T淋巴細胞表面。

正常的IL-2受體是由三個亞單位α、β、γ三鏈以大量共價鍵組合而成，在靜息T細胞表面表達率很低，活化的T細胞表面則有較充分的表達，其α亞單位是可誘導的，不能被其他受體分占，只能構成低親和力受體；β和γ鍵則能構成中等親和力受體，能被其他受體結合。α、β、γ三者的聚合體才能構成完整的高親和力受體。作為IL-2的受體，CD25與IL-2結合后，雖不能傳導信息，但能啟動T細胞進入有絲分裂期。在腎移植受體內，由于異體移植腎刺激機體免疫系統，由免疫細胞如T細胞、NK細胞、LAK細胞產生的細胞因子IL-2能與經抗原活化的T淋巴細胞表面的受體(CD25)相結合，誘導T細胞的快速增殖，產生排斥反應。

由于CD25主要表達于激活的T淋巴細胞，因此，如果能夠針對CD25分子，設計特異性的藥物，僅抑制這群T細胞的活性，或清除該群T細胞，則能夠在同種異體器官移植時，特異性地抑制針對移植物的免疫反應，單克隆抗體技術由于其高度的特異性和靶向性，很自然地被列為首選方案。

抗CD25單抗與Tac的特異性結合阻斷了IL-2與IL-2受體復合物的結合，從而抑制了IL-2通過高親和性IL-2受體誘導T細胞活化，也就抑制了排斥反應過程中細胞免疫的關鍵通道。其發揮免疫抑制的主要機制是：通過與IL-2受體Tac亞單位的結合競爭性地抑制IL-2依賴的T細胞增生；在體外可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)引起抗Tac單抗介導的T細胞溶解(這可能是該藥免疫抑制的另一種機制)。間接的免疫調理機制如IL-2表達水平下調；通過Fc段及Fc受體相互作用，選擇性地滅活和破壞Tac陽性的淋巴細胞，導致反應性T細胞集落被清除，從而增強或放大選擇性的免疫抑制效應。

然而，鼠源抗體在應用于人體時會引起強烈的免疫反應，嚴重阻礙了鼠源抗CD25單抗作為新型免疫抑制劑的療效。隨著人源化抗體技術的成熟，國外研究者對鼠源抗體進行了人源化改造，使其在保持原有特異性的同時，對人體的免疫原性大大降低，從而開發為理想的抗免疫排斥藥物(Immunosuppression?forneural?xenografts：a?comparison?of?cyclosporin?and?anti-CD25?monoclonal?antibody.Honey?CR，Shen?H.J?Neurosurg?1999?Jul；91(1)：109-13.Daclizumab.Linda?R.W，Diana?F.Drugs?1999，58(6)：1029-42.Placebo-controlled?study?of?a?humanizedanti- TAC?monoclonal?antibody?in?dual?therapy?for?prevention?of?acute?rejection?afterrenal?transplantati

Daclizumab(商品名Zenapax)由美國Protein?Design?Labs公司開發，后將其授權給Hoffmann-La?Roche(羅氏)公司生產，已于1997年獲得FDA的批準，用于預防腎移植的急性排斥反應。該抗體包含90％的人IgG序列和10％的鼠序列，其中人序列由人IgG1的恒定區和Eu骨髓瘤抗體可變框架區組成，鼠序列由鼠抗Tac抗體的CDR構成，分子量144KDa。