[發明專利]2-環丙基-4-取代苯硫基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和應用

有效

• 申請號: 200910055106.0
• 申請日: 2009-07-21
• 公開（公告）號: CN101955477A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 趙士魁;周偉澄;湯潔盈
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06;A61K31/4709;A61P43/00;A61P3/06
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一類新穎的2-環丙基-4-取代苯硫基喹啉類化合物及其中間體、制備方法和在醫藥領域中的應用。

背景技術

自從高膽固醇血癥被認為是動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要危險因素以后，降血脂藥物的研究得到了飛速的發展。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(又稱“他汀”類)是降血脂藥的主流產品(蔡正艷，周偉澄，HMG?CoA還原酶抑制劑的研究進展，中國新藥雜志，2006，15(22)：1907-1911)。已上市的全合成他汀藥物有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。但相對于人類的需求，還必須尋找更加高效的新型藥物。

現有技術中，全合成他汀藥物的結構由母環(吲哚環、吡咯環、喹啉環、嘧啶環等)和側鏈兩部分組成。以匹伐他汀為代表的喹啉類結構改造表明(蔡正艷，周偉澄.HMG?CoA還原酶抑制劑的研究進展，中國新藥雜志，2006，15(22)：1907-1911)：喹啉環2位用環丙基取代，3位與側鏈連接有較好的抑制HMG-CoA還原酶活性；如喹啉環上6、7和8位引入甲基、氯原子或甲氧基等也具有較好的抑酶活性。現有技術中喹啉環4位一般直接與對氟苯基連接，兩篇中國專利CN101210011和CN101220021分別公開了在喹啉環4位與芳環通過硫原子或氧原子與苯環相接的兩類化合物，具有良好抑制HMG-CoA還原酶活性，而向時在2位引入環丙基的化合物未見報道。

發明內容

本發明的目的是公開一類新穎的、具有良好的抑制HMG-CoA還原酶活性，可用于治療高血脂相關性疾病的2-環丙基-4-取代苯硫基喹啉類化合物及其藥學上可接受的溶劑化物、光學異構體或多晶型物。

本發明的2-環丙基-4-取代苯硫基喹啉類化合物如式A所示：以匹伐他汀為先導化合物，以喹啉環為母核，2位用環丙基取代，3位與他汀側鏈連接，喹啉環4位和芳環之間插入硫原子，并在喹啉環的6和7位引入具有不同親脂性的取代基，如芳硫基或鹵素。

式A

其中，R₁為H、鹵素或C₁～C₄的烷氧基；R₂為H、鹵素或如式Q所示的基團。

式Q

其中，R為H、鹵素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基。

其中，所述的鹵素優選為F、Cl、Br或I，最優選F；所述的C₁～C₄的烷氧基優選為甲氧基；所述的C₁～C₄的烷基優選異丙基。