[發(fā)明專利]3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)及其藥用用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910054416.0
• 申請日: 2009-07-03
• 公開（公告）號: CN101597218A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發(fā)明（設計）人: 張倩;金蔚蔚;劉倩;曹霖;朱焰
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;A61K31/085;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發(fā)明屬有機化學及藥物合成領域，具體涉及3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)及其藥用用途。

背景技術

現有技術公開了血管新生(Angiogenesis)在腫瘤的生成、侵潤以及轉移過程中起著非常關鍵的作用，腫瘤組織較正常組織富含血管，血管為腫瘤組織提供其生長必需的營養(yǎng)成分和氧。而對于普通成年人而言，除了一些特殊的生理需求，如女性的生殖系統(tǒng)、組織損傷或缺氧以外，脈管系統(tǒng)的內皮細胞通常是相對靜止的。在體內，這些內皮細胞可以存活超過1000多天。因此，20世紀70年代Judah?Folkman提出了腫瘤生長依賴于新生血管的理論，并提出通過抑制血管生長、切斷營養(yǎng)供給而達到抑制和消除腫瘤的設想。

現有技術揭示了血管生成過程的復雜過程，包括血管舒張、血管通透性增加、周圍基質降解，內皮細胞(endothelial?cells，EC)活化、移行、增生、出芽生長形成管腔，最后新生血管成熟、重塑構成血管網。新生血管的生成過程受血管生成正、負因子的共同調控，生長因子的濃度上升或抑制因子的濃度下降使開關處于開放狀態(tài)，從而導致血管形成。有研究表明，將血管內皮細胞作為藥物研究的靶標，其優(yōu)勢表現為：1.與腫瘤細胞相比，血管內皮細胞的穩(wěn)定性，很少發(fā)生自發(fā)的變異，因而不容易發(fā)生抗腫瘤藥物常見的耐藥性；2.腫瘤血管內皮細胞裂分速度是正常組織血管內皮細胞的50-100倍，處于高速分裂的血管內皮細胞比相對靜止的細胞具有更多的信號表達；3.血管新生在普通成人中的發(fā)生是有限的；4.藥物對血管內皮細胞的作用相對容易而且直接；5.成千上萬的腫瘤細胞的生長依賴于非常細小的一段微血管，因而摧毀少量的腫瘤微血管即能夠阻斷腫瘤細胞的生長，以能達到放大效果(European?J.of?Cancer，2005，41，1109-1116)。因此腫瘤的血管系統(tǒng)已成為一個嶄新的、有希望的抗腫瘤治療靶點。

從Folkman提出了腫瘤生長依賴于新生血管的理論至今三十多年中，有關血管新生的生理和病理過程研究有了飛躍性進展，同時也相繼出現了多種多樣的新生血管抑制劑用于腫瘤治療。目前大約有20多種血管生成抑制藥已進入臨床I-III期試驗，并且證實了對多種腫瘤具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。其中下述兩個藥物已被批準進入臨床，其一是單克隆抗體Bevacizumab(Avastin)，作用靶點為VEGF-A，由Genentech公司研發(fā)，于2004年于美國上市，與其他藥物聯合使用用于結腸癌、乳腺癌以及肺癌的治療；另一個是由Pfizer公司開發(fā)的VEGFRs酪氨酸激酶抑制劑SU11248(Sutent，Sunitinib)，臨床用于治療亞穩(wěn)定態(tài)腎癌(mRCC)。

以腫瘤血管生為靶點，開發(fā)血管生成抑制藥在抗腫瘤研究中已成為了一個新的十分活躍的研究領域。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種腫瘤血管生成抑制藥，涉及3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯(烷)類化合物，所屬的化合物包括3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯，以及3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2，4-己二烯等化合物。本發(fā)明的該類化合物經試驗，結果顯示出顯著的新生血管抑制作用。

本發(fā)明的進一步目的是提供上述化合物的藥用用途，具體涉及所述化合物在制備抑制腫瘤新生血管藥物中的用途。

本發(fā)明涉及化合物如式(I)所示結構式，其結構特征為具有3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烯或者己烷結構；

(I)

其中骨架可以為飽和結構或者骨架上雙鍵處于不同位置，即分別為3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-己烷，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2-己烯，3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-3-己烯，或3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-4-芳環(huán)基-2，4-己二烯；

式1結構中，A為苯環(huán)或五元芳香雜環(huán)或六元芳香雜環(huán)，所述A選自：苯環(huán)，吡啶環(huán)，吡喃環(huán)，噠嗪環(huán)，嘧啶環(huán)，吡嗪環(huán)，吡咯環(huán)，呋喃環(huán)，噻吩環(huán)，吡唑環(huán)，咪唑環(huán)，惡唑環(huán)，噻唑環(huán)或異惡唑環(huán)；

式1結構中，A環(huán)上的取代基可以為羥基，鹵素，1-8個碳原子的烴基，1-8個碳原子的酰基；

式1結構中，優(yōu)選A環(huán)為式(II)的苯環(huán)，A環(huán)上取代基為羥基；

(II)