[發明專利]羅格列酮與阿米洛利藥物組合物及其用途

無效

• 申請號: 200910054115.8
• 申請日: 2009-06-30
• 公開（公告）號: CN101664410A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: 梅長林;王曉華;胡惠民
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61K31/4439;A61P13/12;A61P3/10
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，是一種可用于治療多囊腎病或2型糖尿病的由羅格列酮和阿米洛利組成的藥物組合物。

背景技術

常染色體顯性多囊腎病(autosomal?dominant?polycystic?kidneydisease，ADPKD)是常見的遺傳性腎病。ADPKD病理特征主要為雙腎形成多個大、小不等的液性囊腫，并不斷長大，導致腎臟的結構和功能破壞，最終引起腎臟功能衰竭。

羅格列酮是噻唑烷二酮類的PPAR-γ激動劑，已廣泛用于治療2型糖尿病，但該藥長期應用有明顯的毒副作用，其主要表現為體內水、鈉潴留，導致心臟負荷增加和心臟擴大。2007年5月曾刊登在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)網站的一份研究報告，明確指出用于治療2型糖尿病的藥物羅格列酮(rosiglitazone)具有潛在的安全性問題，可大幅增加心臟病風險，導致死亡率增加(Steven?E，Wolski?K，et?al.Effect?of?rosiglitazone?on?the?risk?of?myocardial?infarction?and?deathfrom?cardiovascular?causes.N?Engl?J?Med.2007；356：2457-71)。阿米洛利(Amiloride)是一種利尿藥，其作用特點是保K⁺、排Na⁺。它通過抑制腎臟遠端小管和集合管的Na⁺-K⁺和Na⁺-H⁺交換機制，促使Na⁺、Cl^-排泄，而減少K⁺、H⁺離子分泌。阿米洛利主要用于治療水腫性疾病，且其代謝不需要經過肝臟，為臨床常用，又較為安全的一種利尿劑。

至今未見有關羅格列酮和阿米洛利組成的藥物組合物用于治療多囊腎病或2型糖尿病的報道。

發明內容

本發明提供一種能有效治療多囊腎病或2型糖尿病，并能明顯降低長期使用羅格列酮所致對心臟副作用的由羅格列酮與阿米洛利組成的藥物組合物。

本發明藥物組合物的組分和配比如下：

羅格列酮：4mg-8mg

阿米洛利：2.5mg-5mg

經過對多囊腎病模型動物Han:SPRD大鼠進行實驗，表明本發明藥物組合物能有效治療多囊腎病，主要表現為與對照組相比，多囊腎囊腫變小，囊腫數量也少，腎組織切片HE染色顯示，腎小管囊性擴張程度、腎間質纖維化及間質炎性細胞浸潤程度都有明顯改善；本發明藥物組合物還可明顯降低長期使用羅格列酮所致對心臟的副作用，主要表現在對心肌肥厚、心臟擴大等不良癥狀都有明顯改善。對2型糖尿病小鼠模型實驗結果表明，本發明藥物組合物在有效治療2型糖尿病的同時，其能克服長期服用羅格列酮所產生的副作用，在體重和心臟等指標方面基本與多囊腎病模型動物Han:SPRD大鼠實驗一致。結果表明，本發明藥物組合物為羅格列酮在較長時間內有效治療ADPKD或2型糖尿病提高了安全性。

本發明藥物組合物制備方法簡單，治療效果好，能有效降低羅格列酮的副作用，為多囊腎病和2型糖尿病的治療提供了良好前景。

附圖說明

圖1.給藥6個月后各組大鼠的體重比較圖。

圖2.給藥6個月后Han-SPRD大鼠腎組織病理圖(HE染色)

其中，A.空白對照組B.阿米洛利組C.羅格列酮組D.本發明藥物組合物組。

圖3.給藥6個月后Han:SPRD大鼠心肌組織的病理圖(HE染色×400)，其中，A為羅格列酮治療組，B為本發明藥物組合物治療組。

圖4.給藥6個月后Han:SPRD大鼠心臟體積和心室壁厚度比較圖，其中，A.空白對照組B.阿米洛利組C.羅格列酮組D.本發明藥物組合物組。

具體實施方式

現結合附圖，對本發明作詳細描述。

試劑及動物來源

羅格列酮：購自常州善美藥物研究開發中心有限公司

阿米洛利：購自常州善美藥物研究開發中心有限公司提供

CMC-Na：購自中國醫藥集團上海生化試劑公司

實驗動物：多囊腎病模型動物Han:SPRD大鼠，由美國梅奧臨床醫學院(Mayo?Clinic)引進。