[發(fā)明專利]舍吲哚晶型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910054098.8
• 申請(qǐng)日: 2009-06-29
• 公開（公告）號(hào): CN101591330A
• 公開（公告）日: 2009-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;葉雪雁;黃麗瑛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;B01D9/02;A61P25/18
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗精神分裂癥藥舍吲哚晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

舍吲哚為已知化合物，化學(xué)名為：1-(2-(4-(3-(5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚基)))-1- 哌啶基乙基)-2-咪唑啉酮，結(jié)構(gòu)式如下：

舍吲哚公開于US?4,710,500中，其抗精神分裂癥活性公開于US?5,112,838中。在體 內(nèi)，舍吲哚是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)D₂和5-HT_2A受體的拮抗劑，且進(jìn)一步在焦慮、高血 壓、藥物濫用和認(rèn)知障礙的模型中顯示了治療效果。

目前，已有對(duì)舍吲哚進(jìn)行合成研究的文獻(xiàn)。例如J.Med.Chem.1992，35，1092-1101中 報(bào)道了一種舍吲哚的制備方法，WO9851685公開了一種舍吲哚的新合成方法。

文獻(xiàn)報(bào)道，舍吲哚在不同溶劑中重結(jié)晶，所得的產(chǎn)品的熔點(diǎn)不同，但目前所獲得的 均為混合的晶型，不利于臨床的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種舍吲哚的單一晶型及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的 上述缺陷。

本發(fā)明所述的舍吲哚的單一晶型，為A晶型或B晶型。

所述的A晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在15.04±0.2、 19.95±0.2、20.70±0.2、20.92±0.2、22.45±0.2、26.61±0.2有特征峰；

進(jìn)一步，本發(fā)明舍吲哚A晶型：使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍 射在14.23±0.2、15.04±0.2、16.99±0.2、18.33±0.2、19.95±0.2、20.70±0.2、20.92±0.2、 21.47±0.2、22.45±0.2、26.61±0.2有特征峰；

所述的舍吲哚B晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在 13.11±0.2、19.28±0.2、20.09±0.2、20.46±0.2、21.21±0.2、22.92±0.2有特征峰。

進(jìn)一步，本發(fā)明舍吲哚B晶型：使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍 射在13.11±0.2、13.51±0.2、19.28±0.2、20.09±0.2、20.46±0.2、21.21±0.2、22.92±0.2、 24.21±0.2、26.34±0.2有特征峰；

發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，同一化合物的結(jié)晶條件不同，所得結(jié)晶形式也可能不同。本發(fā) 明人對(duì)舍吲哚結(jié)晶溶劑進(jìn)行了篩選，乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、乙 酸乙酯、二氯甲烷，四氫呋喃等的溶解度較高，為舍吲哚的良好溶劑，符合作為結(jié)晶溶 劑的特性，而石油醚、正己烷、正庚烷、乙醚的溶解度較低，為舍吲哚的不良溶劑，不 符合作為舍吲哚結(jié)晶溶劑的特質(zhì)。舍吲哚的不良溶劑與良好溶劑聯(lián)用可以作為舍吲哚的 結(jié)晶良溶劑。

所述的舍吲哚A晶型的制備方法，包括如下步驟：

方法一：將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流0.5～1.5小時(shí)，冷卻至10～20℃， 放置10～24小時(shí)，過濾，收集晶體，50～60℃干燥，得舍吲哚A晶型；

原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為0.4～0.9g/mL；

方法二：將原料舍吲哚加入極性溶劑中，加熱回流0.5～2.0小時(shí)，然后加入非極性 溶劑，使析出固體，冷卻10～30℃，，放置10～24小時(shí)，過濾，收集晶體，50～60℃干 燥，得舍吲哚A晶型；

原料舍吲哚在極性溶劑中的含量為0.3～0.9g/mL，非極性溶劑的加入量為極性溶劑 體積的2～5倍；

所述原料舍吲哚可采用CN101362748文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行制備，無定型；

所述極性溶劑選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，四氫呋 喃或無水乙腈等。

上述非極性溶劑包括石油醚、正己烷、正庚烷或乙醚等；

所述舍吲哚B晶型的制備方法，包括如下步驟：

將原料舍吲哚加入異丙醇中，加熱回流0.5～1.5小時(shí)，冷卻至10～30℃，靜止放置 24～72小時(shí)，析晶，過濾收集晶體，50～60℃干燥，得舍吲哚B晶型。

原料舍吲哚在異丙醇中的含量為0.3～0.5g/mL。