[發明專利]一種合成取代的吡啶-3-羧酸及類似物的新方法

無效

• 申請號: 200910054014.0
• 申請日: 2009-06-26
• 公開（公告）號: CN101781245A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 王軍華;朱梅芳;王建華;任洪敏;王素芹
• 申請（專利權）人: 上海海事大學
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 陳學雯

技術領域

本發明涉及一種化學合成方法，具體涉及一種合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法，從官能團化的吡啶出發，經過羰基化和選擇性脫羧，制備多種取代的吡啶-3-羧酸。

背景技術

取代的吡啶-3-羧酸是重要的有機化合物，尤其在藥物化學中有廣泛的應用。以5-三氟甲基吡啶-3-羧酸1為例，這個化合物雖然已經商品化，但是價格昂貴。至今為止，關于5-三氟甲基吡啶-3-羧酸的合成方法只有兩個報導：

一種合成方法[Cottet，F.；Marull，M.；Lefebvre，O.；Schlosser，M.Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559.]是從2-氯-5-三氟甲基吡啶出發，經過定向鋰化、碘化、碘原子轉位、碘-鋰交換、羧基化、Pd/C催化脫去氯原子，合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。這種方法比較繁瑣，而且三次使用丁基鋰，要求無水無氧條件，因此不易實現工業化。

另一種方法[Ashimori，A.；Ono，T.；Uchida，T.；Ohtaki，Y.；Fukaya，C.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446]是經過鈀催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶與三甲基鋁的偶聯反應得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶，然后氧化甲基為羧基，從而合成了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸。這種方法雖然步驟少，但是原料3-氯-5-三氟甲基吡啶和鈀催化體系價格不菲，而且三甲基鋁極易燃燒，另外第二步反應需要過渡金屬氧化劑，生成當量的有毒的廢物，這些因素都限制了這種方法的工業化。

發明內容

為了克服制備方法繁瑣以及生成有毒的廢物的問題，本發明提供一種合成取代的吡啶-3-羧酸的新方法。該方法操作簡便，產品質量好，收率高，適合大量制備這些化合物。

本發明的技術方案是：

一種合成取代的吡啶-3-羧酸及類似物的新方法，包括以下步驟：

官能團化的吡啶經過羰基化和脫羧，制備取代的吡啶-3-羧酸，反應式如下：

其中，

所述X₁，X₂分別獨立為：Cl、Br、I、烷氧羰基；

所述R₁，R₂，R₃分別獨立為：氫原子、烷基、烷氧基、硝基、鹵素、羥基、羰基、芳基；

所述Y分別獨立為：OH、烷氧基以及胺基；

所述催化劑[M]包括Pd、Ni、Co及它們的化合物。

所述脫羧包括直接脫去-COOH、烷氧羰基COOR。

所述脫羧包括間接脫去-COOH，烷氧羰基COOR和酰胺基。

所述羰基化步驟中充入一氧化碳，維持15-60atm壓力；反應物加熱到80-200℃，維持1-15小時。

所述脫羧攪拌下加熱到80-200℃，維持2-16小時。

本發明具有的優點：

1、該方法經過羰基化和選擇性脫羧，步驟較少，操作簡便。

2、使用原料比較容易獲得。

3、整個反應中幾乎不產生有毒的廢棄物，利于環保；

4、產品質量好，收率高，適合大量制備取代的吡啶-3-羧酸。

綜上所述，該方法適合工業規模的生產。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。

實施例1

以2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶2制備5-三氟甲基-3-吡啶-3-羧酸(結構1)為例：

2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(結構式2)價廉易得，以它為原料，經過鈀催化的羰基化反應，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(結構式3)；5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(結構式3)水解得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸(結構式4)；最后在加熱條件下，選擇性脫去2位的羧基，得到了5-三氟甲基吡啶-3-羧酸(結構式1)。

在一升高壓釜中加入乙醇(400毫升)、2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(40.0克)、三苯基膦(1.60克)和醋酸鈀(0.24克)。充入一氧化碳，維持40atm壓力。反應物加熱到150℃，維持5小時。冷卻到室溫，蒸餾除去溶劑，粗產物經過減壓蒸餾，得到5-三氟甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯(結構式3)(42.2克)。