[發明專利]一種樹形聚合物靶向造影劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200910053369.8
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN101584870A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發明（設計）人: 羅淑芳;李娜;張偉祿;劉順英;余家會;梁重時
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K51/06
• 分類號: A61K51/06;A61K103/34
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所
• 代理人: 徐筱梅

技術領域

本發明屬于生物醫藥及納米醫學技術領域，涉及一種樹形聚合物靶向造影劑及其制備方法，特別用于肺癌高敏感性MRI成像的造影劑。

背景技術

癌癥正在成為一個日益嚴重的全球問題，目前每年幾乎有700萬人死于癌癥，主要癌癥種類為：肺癌(約130萬死亡/年)、胃癌(約100萬死亡/年)、肝癌(約66萬死亡/年)、結腸癌(約66死亡/年)以及乳房癌(約50萬死亡/年)，肺癌比任何其他癌癥造成更多人死亡。肺癌是一種源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，發病率和死亡率在惡性腫瘤中位居首位并且呈逐年上升趨勢。

肺癌的早期診斷和準確的臨床分析直接關系到治療方案的選擇及預后評估。自1973年Lauterbur首次將核磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging，MRI)應用于人體診斷以來，這一技術在生物、醫學等領域已得到迅速發展和廣泛應用。MRI造影劑可以克服普通成像序列的限制，改變質子所產生的信號強度，從而提高正常和病變組織的對比度。作為應用于人體的MRI造影劑，除了滿足生物適應性強、水溶性好和穩定性等藥物基本要求外，還應具有較好的馳豫率、靶向性和適當的體內存留時間。順磁性金屬離子Fe²⁺、Fe³⁺、Mn²⁺、Dy³⁺和Gd³⁺能與配體絡合后形成水溶性順磁造影劑。

樹形聚合物(Dendrimers)是一種人工合成的納米分子，其直徑范圍從G0代到G10代分別為1～13nm左右，最早由美國化學家D.A.Tomalia博士發明并成功合成。與線型高分子藥物載體比較而言，樹形聚合物呈球形，而不像線型高分子那樣隨機盤繞成團。分子量大小可精細調控(單分散性好)，藥代動力學行為具有可重復性。在其合成過程中，可以人為控制聚合物的體積、形態以及末端基團的種類。樹形聚合物具有溶解性高、粘附性低、高反應性以及可與其他物質混溶等特點，可以作為單分子納米微粒運載藥物或基因。10多年來，樹形聚合物從材料科學到生物醫學等諸多領域都受到了日益廣泛的關注。更重要的是樹形聚合物無免疫原性，不會引起機體的免疫反應，無遺傳毒性與細胞毒性，不會導致細胞的轉化與細胞死亡。如樹形聚合物表面引入羧基，則可以構建理想的Gd³⁺配體。

靶向性造影劑可以提高其在靶器官或組織內的濃度并減少背景組織對造影劑的吸收量，從而提高成像的敏感度。研究表明腫瘤細胞表面上的葉酸受體數量一般比正常細胞上的更多，活性更強，把葉酸鍵連到造影劑上，可提高造影劑對腫瘤細胞的主動靶向性。從被動靶向性來說，正常組織的血管上的內皮細胞排列緊密，間隙較小，一般小于8nm，而癌變組織中血管壁的間隙要大得多，在100～800nm之間。因此可以利用特定納米尺寸效應實現在血液流通過程中的納米藥物的被動靶向性。研究表明，靜脈注射粒徑700～3000nm的微粒，可被肺部毛細血管床機械過濾阻留，并停留相當長的時間，最終被單核巨噬細胞攝取進入肺組織或肺泡。為避免造影劑納米粒子因肺部毛細血管床機械過濾截留而引起栓塞甚至導致錯誤的成像診斷結果，造影劑顆粒不能過大。葉酸受體也廣泛存在于正常腎臟近曲小管上，但通常當顆粒粒徑大于10nm時即不能通過腎小球過濾進入腎臟。

盡管在過去的二十幾年中，醫學成像技術有了不少進步，但我們對如何在早期階段發現腫瘤的能力仍然有限。葉酸殘基通過生物兼容性大分子鍵聯到樹形聚合物表面合成具有特定納米尺度大小的粒子，利用被動靶向和主動靶向相結合，實現對肺癌高靶向性而敏感造影的體系國內外尚未見報道。基于納米尺度效應的具有極高的生物兼容性的納米復合粒子的設計與合成，可望克服目前肺癌臨床診斷不及時而錯過最佳治療時機的情況，減輕肺癌這一癌癥殺手中致死亡率最高的疾病帶給人類的危害，具有重要的學術研究價值和應用前景。

發明內容

本發明的目的在于提供一種生物相容性好，靶向性好，對肺癌早期檢測起作用的MRI大分子造影劑。

本發明的又一目的在于提供一種對肺癌細胞具有靶向性的新一代樹形納米聚合物造影劑的制備方法和用途。

本發明的目的是這樣實現的：

一種樹形聚合物靶向造影劑，特點是該造影劑為納米粒子，具有以下結構：

處于最外端的靶向基團；作為連接臂的親水性聚乙二醇鏈；位于中心核的樹形聚合物PAMAM；體內成像的順磁性金屬X；