[發(fā)明專利]一種樹形聚合物靶向造影劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910053369.8
• 申請(qǐng)日: 2009-06-18
• 公開（公告）號(hào): CN101584870A
• 公開（公告）日: 2009-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅淑芳;李娜;張偉祿;劉順英;余家會(huì);梁重時(shí)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K51/06
• 分類號(hào): A61K51/06;A61K103/34
• 代理公司: 上海藍(lán)迪專利事務(wù)所
• 代理人: 徐筱梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥及納米醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種樹形聚合物靶向造影劑及其制備方法，特別用于肺癌高敏感性MRI成像的造影劑。

背景技術(shù)

癌癥正在成為一個(gè)日益嚴(yán)重的全球問題，目前每年幾乎有700萬人死于癌癥，主要癌癥種類為：肺癌(約130萬死亡/年)、胃癌(約100萬死亡/年)、肝癌(約66萬死亡/年)、結(jié)腸癌(約66死亡/年)以及乳房癌(約50萬死亡/年)，肺癌比任何其他癌癥造成更多人死亡。肺癌是一種源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中位居首位并且呈逐年上升趨勢(shì)。

肺癌的早期診斷和準(zhǔn)確的臨床分析直接關(guān)系到治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估。自1973年Lauterbur首次將核磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging，MRI)應(yīng)用于人體診斷以來，這一技術(shù)在生物、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域已得到迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用。MRI造影劑可以克服普通成像序列的限制，改變質(zhì)子所產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度，從而提高正常和病變組織的對(duì)比度。作為應(yīng)用于人體的MRI造影劑，除了滿足生物適應(yīng)性強(qiáng)、水溶性好和穩(wěn)定性等藥物基本要求外，還應(yīng)具有較好的馳豫率、靶向性和適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)存留時(shí)間。順磁性金屬離子Fe²⁺、Fe³⁺、Mn²⁺、Dy³⁺和Gd³⁺能與配體絡(luò)合后形成水溶性順磁造影劑。

樹形聚合物(Dendrimers)是一種人工合成的納米分子，其直徑范圍從G0代到G10代分別為1～13nm左右，最早由美國化學(xué)家D.A.Tomalia博士發(fā)明并成功合成。與線型高分子藥物載體比較而言，樹形聚合物呈球形，而不像線型高分子那樣隨機(jī)盤繞成團(tuán)。分子量大小可精細(xì)調(diào)控(單分散性好)，藥代動(dòng)力學(xué)行為具有可重復(fù)性。在其合成過程中，可以人為控制聚合物的體積、形態(tài)以及末端基團(tuán)的種類。樹形聚合物具有溶解性高、粘附性低、高反應(yīng)性以及可與其他物質(zhì)混溶等特點(diǎn)，可以作為單分子納米微粒運(yùn)載藥物或基因。10多年來，樹形聚合物從材料科學(xué)到生物醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域都受到了日益廣泛的關(guān)注。更重要的是樹形聚合物無免疫原性，不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，無遺傳毒性與細(xì)胞毒性，不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與細(xì)胞死亡。如樹形聚合物表面引入羧基，則可以構(gòu)建理想的Gd³⁺配體。

靶向性造影劑可以提高其在靶器官或組織內(nèi)的濃度并減少背景組織對(duì)造影劑的吸收量，從而提高成像的敏感度。研究表明腫瘤細(xì)胞表面上的葉酸受體數(shù)量一般比正常細(xì)胞上的更多，活性更強(qiáng)，把葉酸鍵連到造影劑上，可提高造影劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向性。從被動(dòng)靶向性來說，正常組織的血管上的內(nèi)皮細(xì)胞排列緊密，間隙較小，一般小于8nm，而癌變組織中血管壁的間隙要大得多，在100～800nm之間。因此可以利用特定納米尺寸效應(yīng)實(shí)現(xiàn)在血液流通過程中的納米藥物的被動(dòng)靶向性。研究表明，靜脈注射粒徑700～3000nm的微粒，可被肺部毛細(xì)血管床機(jī)械過濾阻留，并停留相當(dāng)長的時(shí)間，最終被單核巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺泡。為避免造影劑納米粒子因肺部毛細(xì)血管床機(jī)械過濾截留而引起栓塞甚至導(dǎo)致錯(cuò)誤的成像診斷結(jié)果，造影劑顆粒不能過大。葉酸受體也廣泛存在于正常腎臟近曲小管上，但通常當(dāng)顆粒粒徑大于10nm時(shí)即不能通過腎小球過濾進(jìn)入腎臟。

盡管在過去的二十幾年中，醫(yī)學(xué)成像技術(shù)有了不少進(jìn)步，但我們對(duì)如何在早期階段發(fā)現(xiàn)腫瘤的能力仍然有限。葉酸殘基通過生物兼容性大分子鍵聯(lián)到樹形聚合物表面合成具有特定納米尺度大小的粒子，利用被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)肺癌高靶向性而敏感造影的體系國內(nèi)外尚未見報(bào)道。基于納米尺度效應(yīng)的具有極高的生物兼容性的納米復(fù)合粒子的設(shè)計(jì)與合成，可望克服目前肺癌臨床診斷不及時(shí)而錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)的情況，減輕肺癌這一癌癥殺手中致死亡率最高的疾病帶給人類的危害，具有重要的學(xué)術(shù)研究價(jià)值和應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種生物相容性好，靶向性好，對(duì)肺癌早期檢測(cè)起作用的MRI大分子造影劑。

本發(fā)明的又一目的在于提供一種對(duì)肺癌細(xì)胞具有靶向性的新一代樹形納米聚合物造影劑的制備方法和用途。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種樹形聚合物靶向造影劑，特點(diǎn)是該造影劑為納米粒子，具有以下結(jié)構(gòu)：

處于最外端的靶向基團(tuán)；作為連接臂的親水性聚乙二醇鏈；位于中心核的樹形聚合物PAMAM；體內(nèi)成像的順磁性金屬X；