[發明專利]3-氨基醇取代的吲哚馬來酰亞胺化合物、其制備和應用

無效

• 申請號: 200910053231.8
• 申請日: 2009-06-17
• 公開（公告）號: CN101671329A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 趙圣印;楊彥武;蔣迪發;胡志星
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/404;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬吲哚馬來酰亞胺化合物、其制備和應用領域，特別是涉及3-氨基醇取代的吲 哚馬來酰亞胺化合物、其制備和應用。

背景技術

近年來，隨著人們生活水平的提高，工業現代化進程加速，化學品在食品、化妝品和 材料等領域廣泛使用，以及環境污染的加劇，胃癌、肺癌、白血病和乳腺癌等惡性腫瘤的 發病率呈逐年上升趨勢。目前，臨床中使用的抗腫瘤藥物如環磷酰胺(Cyclophosphamide)、 順鉑(Cisplatin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、去氧氟尿苷(Doxifluridine)、葉酸類抗腫瘤 藥如甲胺喋呤(methotrexate)等都存在毒性和缺乏廣譜抗腫瘤作用等缺點。

近年來，隨著腫瘤生物學及相關學科的迅速發展，人們認識到細胞癌變的本質是細胞 信號轉導通路的失調導致的細胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物的研發和焦點正從傳 統細胞毒藥轉移到針對腫瘤細胞內異常信號系統靶點的特異性新一代抗腫瘤藥物。如作用 于表皮生長因子酪氨酸激酶(tyrosine?kinase)的藥物伊馬替尼(Imatinib)、吉非替尼 (Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和蘇拉替尼(Sorafenib)等。作用于絲氨酸/蘇氨酸的 蛋白激酶C(protein?kinase?C，PKC)是另一類蛋白激酶家族，是一類Ca²⁺、磷脂依賴性 的蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起著很重要的作用。現已發現PKC有12個亞型 [Newton，A.C.J.Biol.Chem.1995，270，28495.]，正常情況下，PKC處于失活狀態，當受到 外界刺激時，PKC被激活。一系列證據表明，癌癥以及糖尿病誘發的微循環病變等疾病的 發生都與PKC的異常表達有關。

以微生物Streptomyces?sp.代謝物中星型孢菌素(Staurosporine)為先導化合物進行結 構修飾得到的吲哚馬來酰亞胺類化合物是一類新型的蛋白激酶C抑制劑。生物活性研究表 明，該類化合物能抑制PKC活性，具有抗腫瘤等多種生物活性。如化合物Enzastaurin目 前正處于治療B細胞白血病和非霍奇金病淋巴瘤等的III期臨床研究。[Jirousek，M.R.； Giling，J.R.；Gonzalea，C.M.；et.al.，J.Med.Chem.，1996，39，2664；Robertson，M.J.； Kahl，B.S.；Vose，J.M.；et.al.，J.Clin.Oncol.2007，25，1741；Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et. al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，5781]

近年來，文獻報道了一些3-氨基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物具有抑制H₂O₂誘發的 壞死細胞死亡和抑制GSK-3的活性[Tanaka，M.；Sagawa，S.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem. Lett.2004，14，5171；Tanaka，M.；Sagawa，s.；Hoshi，J.；et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16， 5781]，但文獻報道的這些3-氨基取代的吲哚馬來酰亞胺類化合物尚未見其抗腫瘤活性的報 道。Wagner?J.等報道了吲哚馬來酰亞胺化合物在體外具有抗腫瘤活性，但水溶性相對較差。 因此，我們將氨基醇引入到吲哚馬來酰亞胺環，以期增強化合物的水溶性及抗腫瘤活性。 (Wagner，J.；Van?Eis，M.；Von?Matt，P.；et?al.WO?2007006533，CA?146：163003)

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供3-氨基醇取代的吲哚馬來酰亞胺化合物、其制備和 應用，該化合物是一類蛋白激酶C抑制劑，在體外對Hela和SMMC?7721細胞等具有較強 的腫瘤作用，對腫瘤的預防和治療具有重要作用，且制備方法簡單。

本發明的3-氨基醇取代的吲哚馬來酰亞胺化合物，其分子結構通式為：

性狀：淡黃色至紅色固體