[發明專利]頭孢妥侖酯的制備方法

有效

• 申請號: 200910052147.4
• 申請日: 2009-05-27
• 公開（公告）號: CN101560216A
• 公開（公告）日: 2009-10-21
• 發明（設計）人: 張萬斌;劉德龍
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/12;A61P31/04
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發明涉及的是一種藥物技術領域的制備方法，具體是一種頭孢妥侖酯的制備方法。

背景技術

頭孢妥侖酯(Cefditoren?Pivoxil)是由日本明治制果公司于1994年以Meiact(美愛克)的商品名在日本上市的一種新型頭孢菌類抗生素，屬于頭孢妥侖的特戊酰氧甲酯，吸收后被水解為活性體頭孢妥侖而發揮抗菌作用。經研究表明，頭孢妥侖酯對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌5大主要致病菌引起的社區獲得性呼吸道感染治療顯著。與三代頭孢菌素及喹喏酮、大環內酯類、含酶抑制劑的β-內酰胺類抗生素相比，頭孢妥侖酯對這五大致病菌，特別是對耐青霉素肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌及一些產酶菌均顯示出了卓越的抗菌活性，具體分子式如下：

經對現有技術的文獻檢索發現，國際專利WO?2005/044824A2發表的Processes?for?The?Preparation?of?Highly?Pure?3-(2-Subsituted?Vinyl)Cephalosporin(制備高純度的3-(2-取代乙烯基)頭孢菌素的過程)，該專利及其中提及的文獻列舉了多種有關頭孢妥侖酯的制備方法。其不足在于以個方面的不足：操作麻煩、產品在提純過程中極易變質及收率較低。

發明內容

本發明針對現有技術存在的上述不足，提供一種頭孢妥侖酯的制備方法，操作簡便，產品在提純過程中穩定且收率較高。

本發明是通過以下技術方案實現的，本發明包括以下步驟：

第一步、將頭孢妥侖酯粗品溶解于溫度為0℃～30℃的水溶性有機溶劑中；

所述的水溶性有機溶劑是指：含1-4個碳原子的醇、二甲基亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六環或酮類中的一種或其組合。

第二步、將頭孢妥侖酯粗品溶液倒入非水溶性溶劑與水的混合體系中，經攪拌15～180分鐘后進行分液，制得頭孢妥侖酯有機相；

所述的非水溶性溶劑是指：酯類、脂肪或芳香烴、鹵代烴類中的一種或其組合。

第三步、將頭孢妥侖酯有機相依次進行堿性洗滌處理和酸性萃取處理，制得頭孢妥侖酯水相；

所述的堿性洗滌處理是指：采用質量百分比濃度為0.1～5％的碳酸氫鈉或碳酸鈉的水溶液作為洗滌液重復洗滌3次。

所述的酸性萃取處理是指采用0.1～30％質量百分比濃度的有機酸水溶液與等體積的頭孢妥侖酯有機相萃取，該有機酸水溶液是指：鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸、含8個碳原子及其以下的直鏈或帶有枝鏈的脂肪酸單一或混合體或芳環上有取代或未取代的芳香酸的單一或混合體。

第四步、向頭孢妥侖酯水相中加入中和劑調節溶液的pH至1～7；

所述的中和劑是指：三乙胺、吡啶、堿金屬、堿土金屬的氫氧化物、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中的一種或其組合的水溶液。

第五步、采用非水溶性溶劑對中和后的頭孢妥侖酯水相依次進行酸性萃取處理和溶媒析晶處理各3次，最終得到純度為98.1～98.8％的頭孢妥侖酯。

所述的溶媒析晶處理是指：將經過萃取處理后的頭孢妥侖酯水相溶解于醚類或烷烴類化合物中的一種或其組合后取出溶解析出的頭孢妥侖酯晶體。

本發明通過簡單的操作，確保頭孢妥侖酯在很穩定地條件通過純化得到高純度的符合藥典的產品。

具體實施方式

下面對本發明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。

實施例1

在避光的條件下，將5g純度96.6％的頭孢妥侖酯粗品(HPLC測定)溶于100mL溫度為0℃的乙酸乙酯中。以1％的稀鹽酸40mL洗滌3次后合并水相，以0.1％wt的碳酸氫鈉調節pH＝2，再以乙酸乙酯50mL萃取3次。合并有機相，以100mL去離子水洗滌2次，再用無水硫酸鈉干燥、活性碳處理后，減壓回收溶劑，真空避光干燥得淡黃色固體形態的頭孢妥侖酯，其質量為4.6g，純度98.8％，HPLC測定。

實施例2